193708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-helyettesített prosztaglandinok furil-származékainak előállítására
193708 a kísérletek a tumor-növekedés nyilvánvaló és jelentős gátlását mutatták. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása teljesen elhanyagolható, ezért ezek a terápiában biztonságosan alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket rendszerint a hagyományos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyászati szempontból alkalmas alakban visszük be. Az orális adagolásra szánt szilárd alakok pl. az aktív vegyület mellett hígítókat (pl. laktózt. dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakeményítőt), kenőanyagokat (pl. szilikagélt, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalciumsztearátot és/vagy polietilén-glikolokat), kötőanyagokat (pl. keményítőt, arabmézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont), szétesést elősegítő szereket (pl. keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-giikolátot), pezsgést előidéző keverékeket, festékeket, édesítőszereket, nedvesítőszereket (pl. lecitint, • poliszorbátokat, laurilszulfátokat) és általában nem-toxikus és gyógyászati szempontból inaktív, a gyógyszerkikészítésben használt anyagokat tartalmazhatnak. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, pl. keveréssel, granulálássál, tablettázással, cukorral való bevonással vagy film-bevonó eljárásokkal. Az orális adagolásra szánt folyékony diszperziók pl. szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóanyagként pl. szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. Egy olyan szirup, amelyet diabetesben szenvedő betegeknek kívánunk beadni, hordozóanyagként csupán olyan termékeket tartalmazhat, amelyek nem, vagy csak igen kis mértékben bomlanak le az anyagcsere folyamán glukózzá; ilyen pl. a szorbit. A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként pl. természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injekció céljára szánt szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyületen kívül egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot — pl. steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot —, glikolokat — pl. propilén-glikölt — és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szánt oldatok hordozóanyagként pl. steril vizet tartalmazhatnak vagy steril vizes izotóniás sóoldattal készíthetők ki. A végbélkúpok és hüvelytabletták az aktív vegyület mellett egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, pl. kakaóvajat, polietilén-glikolt, egy polioxi- 10 15 etilén-szorbitán-zsírsav-észtert mint felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak. A készítmények ugyancsak tartalmazhatják az aktív komponens szuszpenzióját vagy oldatát, amelyet egy hagyományos cseppfolyós hordozóanyaggal, pl. diklór-difluor-metánnal vagy diklór-tetrafluoretánnal készítettünk el. Ezeket nyomás alatt álló tartályból, pl. aeroszol-adagolóból való bevitelre szánjuk. Ha a gyógyszer nem oldható a hajtóanyagban, szükségessé válhat egy társ-oldószernek — pl. etanolnak, dipropilén-glikolnak, izopropil-mirisztátnak — és/vagy egy felületaktív anyagnak a hajtóanyag közeghez való hozzáadása. Egy ilyen felületaktív szer az erre a célra általánosan alkalmazottak közül kerülhet ki; ilyenek pl. a nemionos felületaktív anyagok, pl. a lecitin. Egy másik megfelelő gyógyszer-kikészítési formát jelentenek a porok. A porok megfelelő belélegeztető berendezés segítségével vihetők be és ebben az esetben az aktív komponens mint finom részecskenagyságú por hígítószerrel, pl. laktózzal keverhető. A találmányt a következő példák illusztrálják, de nem korlátozzák. Az ezekeben szereplő DHP, THF, THP, DMSO, DIBAH, DCC és HPLC rövidítés jelentése: dihidropirán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, dimetil-szulfoxid, diizobutil-alumínium-hidrid, diciklohexil-karbodiimid és nagynyomású folyadékkromatográfia. 1. példa 0,378 g dimetil-( [2-oxo-3S-3-metil-4- (5- -metil-2-furil) ] -butil)-foszfonátot 5 ml vízmentes benzolban oldunk, és ezt az oldatot száraz nitrogén-atmoszférában csepegtetve hozzáadjuk egy kevertetett szuszpenzióhoz, amely 0,044 g 80%-os NaH-t (ásványolajos diszperzió) tartalmaz 5 ml vízmentes benzolban, nedvesség kizárása mellett. A kevertetést a hidrogén-fejlődés megszűnéséig folytatjuk, ezután egyszerre hozzáadjuk a reakcióelegyhez 0,510 g 1 a If a- [7’-(metoxi-karbonil) - hex-5’ (Z) -enil] -2beta-formil-3alfa-hidroxi-5alfa-acetoxi-ciklopentán 5 ml vízmentes benzollal elkészített oldatát. Az elegyet I órán át 25°C-on kevertetjük, majd ecetsavval semlegesítjük, és a kevertetést 30 percen át folytatjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers terméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95:5 dietil-éter: :etanol elegy alkalmazásával. 0,51 g tiszta 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa-dihidroxi- 15-oxo- 16S-metil-18,19,20-trinor-17- ( 5’-metil-2’-furil) -proszta-5,13-diénsav-metilészter-9-acetátot kapunk, [alfa] =+36,2° (C=1,CHC13). Ugyanezt az eljárást alkalmazva, a telített 1 alfa- [7’- (metoxi-karbonil) -hexil] -2be-16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
