193708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-helyettesített prosztaglandinok furil-származékainak előállítására
R’,, R’2, R’3 és R’4 jelentése a (VIII) általános képlettel kapcsolatban megadott — egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (VIII) általános képletű vegyületek a prosztaglandin-kémiában jól ismert eljárások segítségével állíthatók elő. Ilyeneket ismertet pl. az 1493557 sz. brit szabadalmi leírás analóg vegyületek szintézisével kapcsolatban. Az (I) általános képletű vegyületek emlősökben alkalmazhatók mindazon kórképek esetében, amelyekkel kapcsolatban természetes prosztaglandinok alkalmazása javasolt, és a szokásos módokon — pl. orálisan, parenterálisan, rektálisan, intravaginálisan vagy aeroszol alakjában - adagolhatok. Alkalmazásuk azzal az előnnyel jár, hogy magasabb ellenállással rendelkeznek az enzimek által indukált metabolikus lebomlással, pl. a 15- -prosztaglandin-dehidrogenázzal szemben, amely, mint ismeretes, gyorsan inaktiválja a természetes prosztaglandinokat. Az (I) általános képletű vegyületek ugyanakkor hosszabban tartó terápiás hatással rendelkeznek, a szokásos módon, és különösen orálisan történő bevitel esetén, mint a természetes prosztaglandinok. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá aktívabbak a biológiai válasz előidézésében és szükebb biológiai potenciállal rendelkeznek, mint az ismert prosztaglandinok; aktivitásuk specifikusabb, kisebb mértékű és kevesebb nem kívánt mellékhatást váltanak ki. így pl. azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, és R3 jelentése hidroxicsoport, kiváló luteolitikus aktivitás jellemzi. Egy találmány szerinti vegyidet, az 5Z,13E-9atfa,l lalfa,15S-trihidroxi-1 6S-metil -18,19,20-trinor-17 - (2’-furil) - -proszta-5,13-diénsav-metilészter luteolitikus hatását hörcsögben 10—20-szor akkorának találtuk, mint a természetes PGF20>/a-ét, míg a megfelelő 16-helyettesítetlen származékról, az 5Z,13E-9alfa,l 1 alfa, 15S-tríhidroxi-18,19,20-trinor-17- (2’-fúriI ) -proszta-5,13-diénsav-metilészterről azt állapítottuk meg, hogy a PGF2a//a hatásával csupán egyenértékű. À luteolitikus hatást hörcsögben az A.B. Labhstwar által leírt eljárás (Nature, 230, 528, 1971) szerint értékeltük. Ezenkívül különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, és R2 együtt oxocsoportot képez és R3 jelentése hidroxicsoport, jelentős abortiv aktivitás jellemzi, amint ezt az (I) táblázatban bemutatjuk. Ez a táblázat összehasonlítást tesz egy találmány szerinti vegyület, az 5Z,13E-9-oxo-l 1 alf a,-15S-dihidroxi-16S-metill8,19,20-trinor-17-(2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-metilészter (A vegyület) és a vonatkozási vegyület, az 5Z,13E-9-oxo-11 alfa, 15S-dihidroxi -18,19,20-trinor - -17-(2’-furil)-proszta-5,13-diénsav-metilészter (B vegyület) között. 11 8 1. táblázat Vegyület (XIV) Tengerimalac abortusz, EDS0 ________________________Pg/kg s.c. L=A 2 L=B 30 felett Az (I) táblázatban szereplő adatokat az abortuszra vonatkozóan W. Elger eljárása (Animal Reproduction Science 2, 133, 1979) szerint kaptuk. Magas abortiv aktivitását mutatnak a PGE, sorozat analóg vegyületei, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben a -<----jel egyszeres kötést képvisel. Ha pl. a 13E-9-oxo-l 1 alfa, 15S-dihidroxi-16S-metil-l 8,19,20-trinor-17- (2- -furil)-proszta-13-énsav-metilészter abortiv aktivitását vizsgáljuk tengerimalacban az előbbi eljárás szerint, hatékony dózisként ED50 = 0,5 pg/kg s.c. értéket állapíthatunk meg. Az előbb bemutatott eredmények arra mutatnak, hogy egy alkil-helyettesítő jelenléte a C, 6 királis központban — amely a találmány szerinti vegyületek sajátos jellemzője — mind a luteolitikus aktivitás, mind az abortiv aktivitás javulásához vezet. Luteolitikus vagy abortiv ágensként való felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületek pl. orálisan, parenterálisan, intravénásán vagy intrauterinálisan vihetők be, kitüntetett beviteli mód a parenterális, intravénás és az intrauterinális út. A vegyületek bevihetők pl. intravénás infúzió alakjában, steril izotóniás oldatban, kb. 0,001—5, előnyösen 0,005—1 pg/kg testsúly/perc dózisban; a pontos dózis a kezelendő beteg állapotától függ. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo-származékok egy másik hasznos farmakológiai tulajdonsága a fekélygátló aktivitás. Ezt igazolja az a tény, hogy ezeket aktívnak találtuk etanollal indukált, stressz által indukált vagy ASA-indukált gyomorfekély, és indometacin által indukált bélfekély megelőzésében (Gastroenter. 77, 761—767, 1980; Prostaglandins and Medicine 5, 131 —139, 180 (és a gyomorsavkiválasztás gátlásában, Shay et al. módszere szerint) Gastroenter. 26, 906, 1954). A találmány szerinti vegyületek közelebbről meg tudják akadályozni fekélykeltő gyomorbántalmak fellépését és a PGE2-től eltérően — amelyet standard vegyületként alkalmazunk — mentesek a simaizom- pl. a tengerimalac-ileum — stimuláló hatástól. Így pl. összehasonlítottuk az I. táblázatban feltüntetett A és B vegyület és a standardként vett PGE2 aktivitását, ami az etanol és az indometacin által indukált gyomorfekély gátlását és a tengerimalacileum összehúzó aktivitást illeti. A kapott eredmények — amelyeket a II. táblázatban mutatunk be — arról tanúskodnak, hogy a találmány szerinti A vegyület esetében a sejtvédő és a fekélygátló aktivitás jelentős növekedése érhető el, míg az 12 193708 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
