193699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás maláriaellenes fenantrén-metanol-származékok előálltására
5 193699 6 II. Táblázat Dózis Állatok Bzáma mgA«/n«P x 4 nap ED5o 4. nap (Átlagérték) Halofantrin (HC1) 1 mg/kg/nap 4 mg/kg/nap 16 mg/kg/nap D vegyület 1 mg/kg/nap 4 mg/kg/nap 16 mg/kg/nap Az A, B és C vegyületek egér P. berghei okozta maláriájának kezelésében a túlélési idő és a parazita pusztítás alapján legalább 12-szer hatásosabbak a halofantrin-hidrogén-kloridnál tömeg/tömeg arányt figyelembevéve. A D vegyület egér P. berghei okozta maláriájának kezelésében, az előzőek szerint értelmezett ED50 értéket tekintve a hatásosság fokmérőjének, legalább 6-szor hatásosabb a halofantrin-hidrogén-kloridnál tömeg/tömeg arányt figyelembevéve. (Lásd Annals of Tropical Medicine and Parasitology, 73 505- -525 (1979).] Az (I) általános képletű maláriaellenes hatású vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket szokásos egységdózis formákban állítjuk elő a hatóanyagot nem toxikus, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal ismert módon öszszekeverve. A hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a gyógyítandó állatban vagy emberben a kívánt kemoterápiás hatást nem kívánt toxikus mellékhatás jelentkezése nélkül képes kiváltani. A készítmény a hatóanyagot 125—1000 mg/egységdózis mennyiségben tartalmazza a kívánt speciális biológiai hatástól, a vegyület aktivitásától és a beteg állapotától függően. Ez a dózis hatásos, de nem toxikus. A gyógyászati készítmények széles köre alkalmazható.. így például szilárd hordozó alkalmazásával orális adagolás céljára tablettázható, por vagy szemcse formájában keményzselatin kapszulába zárható, de készíthető kúp, pirula vagy pasztilla formájában is. A szilárd hordozó mennyisége tág határokközött változhat, de előnyösen 125—500 mg. Ha folyékony hordozót alkalmazunk, a készítményt szirup, emulzió, lágyzselatin kapszula, steril injektálható folyadék, például ampulla, vagy vizes vagy nemvizes folyadékszuszpenzió formájában állíthatjuk elő. 4 4 6 mg/lcg 4 4 4 <1 mg/lcg 4 4 A gyógyászati készítményeket szakem- 25 bér számára ismert eljárásokkal, például keveréssel, granulálással, szükség esetén préseléssel vagy a komponenseket keverve és oldva — a kívánt végterméknek megfelelően — állítjuk elő. 30 A gyógyító vagy a megelőző antimaláriás hatás elérhető az (I) általános képletű vegyület nemtoxikus, hatásos dózisú mennyiségének általában gyógyászati célra alkalmas 35 hordozóanyaggal kevert formában történő belsőleg való alkalmazásával. A beadás módja bármely olyan mód lehet, melynek révén az aktív vegyület eljut a hatás helyére, így az adagolás lehet orális vagy parenterális. 40 Az adagolás előnyösen napi egyetlen dózisban vagy néhány, például 1-3 egyforma dózisban orálisan történik, a napi teljes adag 125—1000 mg. A következő példákban az (I) általános 45 képletű vegyület előállítását mutatjuk be részletesebben. 1. Példa 1 - [ 1,3-diklór-6-(trifluor-metil )-9-fenan- 50 tril] -3-di(n-butil)-amino-propanol-ß-gli-cerin-foszfát (A vegyület) előállítása 4,8 g, 50%-os vizes oldat formájában lévő ß-glicerin-foszforsavhoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 14,0 g 1- 55 - [l,3-diklór-6- (trifluor-metil)-9-fenatril] -3--di (n-butil)-amino-propanolt. Az elegyhez 500 ml etanolt adunk és 100°C körüli hőmérsékletre melegítjük, hogy az oldódás végbemenjen. Ezután az oldatot leszűrjük, az etagQ nőit vákuumban lepároljuk, miközben a cím szerinti vegyület fehér, kristályos anyag formájában kiválik. A kristályokat összegyűjtjük és szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 60—65°C. Elemzési eredmények: számított: C% = 51,78, H% = 5,80, N% = 2,08, Cl% = 10,56;
