193679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-daunorubicin előállítására
193679 A jelen találmány tárgya javított eljárás az (I) képletü 4-demetoxi-daunorubicin előállítására. A 4-demetoxi-daunorubicin a 4,046,878. számú amerikai szabadalmi leírásban (1977. szeptember 6.)ismertetett és szabadalmilag védett, daganatellenes hatóanyag E vegyületet korábban úgy állították elő, hogy a racém 4-demetoxi-daunomicinont 2,3,6-tridezoxi-3-trifluor-acetamido-4-0-trifluor-acetil-alfa-.L-lixo-hexapiranozil-kloriddal kondenz'áltatták. A kondenzációs reakciót valamely alkalmas, vízmentes szerves oldószerben, higany(Il)oxid, higany (Il)bromid és vízelvonőszerként használt molekulaszűrő jelenlétében, az ismert Koenigs-Knorr-eljárás szerint végezték. Ilyen körülmények között azonban a glikozidok komplex keveréke keletkezik, e keverék a glikozidok alfa- és béta-anomerjeit tartalmazza, amely utóbbiakat kromatográfiás úton kell szétválasztani. Továbbá, miután a fenti eljárásban racém 4-demetoxi-daunomicinonból indulnak ki, a glikozidok alfa- és béta-anomerjei szétválasztás után is diasztereomerek keverékei, mégpedig az aglikonban a természetes, 7S;9S-konfigurációjú (—) -daunózaminil] --4-demetoxi-daunomicinon és az aglikonban a nem természetes, 7R;9R-konfigurációjú (— )-daunózaminil- (—) - (-4-demetoxi-daunomicinon keverékei. Az ilyen diasztereomer, de egyébként egymáshoz nagyon hasonló vegyületek szétválasztása hosszadalmas és nagyon fáradságos eljárás, amely erősen lerontja a kívánt végtermék bruttó hozamát. ' A jelen bejelentésben ismertetett, javított eljárás kiküszöböli a fenti hátrányokat, és így magas hozammal és tiszta állapotban lehet a 4-demetoxi-daunorubicint előállítani. A jelen találmány szerinti eljárásban a természetes, 7S;9S-konfigurációjú, optikailag aktív 4-demetoxi-daunomicinonból (1,500,421. számú brit szabadalmi leírás) indulunk ki, és ezt valamely alkalmas oldószerben, például kloroformban vagy diklór-metánban, egy oldható ezüst-só és — vízelvonószerként használt — molekulaszürő jelenlétében a védett daunózamin 1-halogén-származékával kondenzáltatjuk. Miután az alkalmazott ezüst-só, a trifluor-metán-szulfonsav ezüst-sója (AgS03CF3) oldódik az adott szerves oldószerben, homogén fázisban lehet a kondenzációt elvégezni, és ezáltal elkerülhetjük az oldhatatlan ezüstvagy higany-vegyületek jelenlétében végzett Koenigs-Knorr-reakció jól ismert nehézségeit [Günther Wullf és munkatársai, Ang. Chem. Int. Ed. 13, 157 (1974)], A kondenzációs reakció gyorsan lejátszódik, és a védett glikozidot magas hozammal lehet elkülöníteni. Továbbá, a jelen találmány szerinti eljárás egy igen fontos és meglepő vonása az, hogy a reakció sztereospecifikus, 2 1 és csak az alfa-anomer keletkezik, így nem kell az anomereket fáradságos kromatográfiás módszerrel szétválasztani. Ä találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa N-Trifluor-acetil-4-demetoxi-daunorubicin 1,2 g l-klór-N,0-bisz-trifluor-acetil-daunózamin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatában feloldunk 1 g optikailag aktív 4-demetoxi-daunomicinont (1,500,421. számú brit szabadalmi leírás), majd 10 g Merck-féle, 4 A pórusméretű molekulaszűrő jelenlétében hozzáadjuk 0,86 g trifluor-metán-szulfonsav-ezüst-só 40 ml dietil-éterrel készült oldatát. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Utána a szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, N,0-védett glikozidot 200 ml metanollal félórán át 50°C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az 1,4 g súlyú nyersterméket kloroformból kristályosítjuk. Ily módon 1,3 g tiszta N-trirluor-acetil-4-demetoxi-daunorubicint kapunk, op.: 155—157°C; [alfa]|° = +188° (C=0,1, dioxán). 2. példa 4-Demetoxi-daunorubicin-hidroklorid (I) 0,6 g, az 1. példában leírt módon kapott N-trifluor-acetil-4-demetoxi-daunorubicint feloldunk 5 ml acetonban, hozzáadunk 40 ml, 0,1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten tartjuk. Utána az elegy pH-ját sósavval 8-ra állítjuk, és az elegyet kloroformmal többször kirázzuk. A kloroformos részeket megszárítjuk, kis térfogatra betöményítjuk, majd vízmentes, metanolos sósav-oldattal pH=3,5- re savanyítjuk, és fölös mennyiségű dietil- étert adunk hozzá. Ily módon 0,35 g tiszta 4-demetoxi-daunorubicin-hidrokloridot kapunk, op.: 183—185°C; [alfa]^0 = -|-205 ;c=0,1, metanol). SZABADALMI IGÉNYPONT 2 Eljárás az (I) képletü 4-demetoxi-daunorubicin-hidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletü, 7S:9S-konfigurációjú, optikailag aktív 4-demetoxi-daunomicinont vízmentes diklór-metánban mint oldószerben, szobahőmérsékleten, trifluor-meíán-szulfonsav-ezüst-só és molekulaszűrő jelenlétében a (III) képletü l-klór-N,0-bisz-trifluör-acetil-daunózaminnal reagáltatjuk, és így a (IV) képletü, N,0-bísz-trifluor-acetil-4-demetoxi-daunorubicinhez jutunk, amelyről ezután a védőcsoportokat lehasítjuk, mégpedig oly módon, hogy először me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
