193675. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 10-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil] trifluor-metil( fentiazin előállítására
193675 1 A találmány tárgya javított eljárás 10- [3-- (4-metil-piperazin-il) -propil] -2- (trifluor-metil)-íentiazin előállítására 2-(trifluor-metil)-fentiazin es 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil-halogenid — ahol a halogénatom klór- vagy hrómatom — bázikus kondenzálószer jelenlétében történő reagáltatása útján. A ÍO- [3-(4-metil-piperazin-I-il)-propil] -2-- (trifluor-metil ) - fentiazin (trifluoperazin) és savaddíciós sói értékes gyógyhatású vegyületek, amelyeket főként neuroleptikus és antiemetikus hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmaznak. A trifluoperazin előállítására különféle módszereket dolgoztak ki. A viszonylag leggazdaságossabb ismert eljárás szerint 2- (trifluor-rnetil)-fentiazint és 3-(4-metil-piperazin-l-il) propil-halogenidet nátriumamid jelenlétében reagáltatnak xilolban. Extrakcióval, majd deszti11álássaI 75% körüli termeléssel különítik el a trifluoperazint. [813 86l sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás]. Az ismert eljárás hátránya, hogy a nátriumamid alkalmazása különféle problémákat okoz: közömbös gázatmoszférát, például nitrogén atmoszférát kell biztosítani; különleges berendezést igényel, amely indirekt hű léssel és fűtéssel ellátott, a messzemenően gondoskodni kell. arról, hogy a felhasznált nátriumamid vízzel ne érintkezhessen. Emellett a melléktermékként képződő ammóniagáz elhelyezését is meg kell oldani. A felsorolt nehézségeken túlmenően előnytelen, hogy a jelentős értéket képviselő kiindulási 2-(trif! uor-met il ) - -fentiazin mennyiségének mintegy negyedrésze elvész. Megkíséreltük a nátriumamid- alkalmazásával kapcsolatos hátrányokat oly módon, kiküszöbölni, hogy szilárd nátriumhidroxiddal helyettesítjük. Azt tapasztaltuk, hogy a kiindulási 2-(trifluor-metil ) -fentiazinna I l —1,3 mólekvivalens mennyiségű szilárd őrölt vagy porított nátriumhidroxid használata esetén alacsony konverzióval képződik a tiríluoperazin, és csak tetemes veszteséggel különíthető el a reagálatlan kiindulási 2-(trifluor-metil)-fentiazintól. 3—4 mólekvivalens menynyiségű aprított nátriumhidroxid alkalmazásakor közelíthető csak meg az ismert eljárás termelése. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ismert eljárással kapcsolatos hátrányokat elkerülhetjük, ha a 2-(trilfuor-metil)-fentiazin és a 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-halogenid reagáltatását bázikus kondenzálószerként a 2- (trifluor-metil) -fentiazinra számított 1,8— 3 mólekvivalens mennyiségű alkálifém-hidroxíd jelenlétében végezzük, ahol az alkálifém-hidroxídot előzetesen aromás szénhidrogén és alkanol elegyében 30—150°C-on hőkezeljük. Amikor a szilárd, aprított, célszerűen őrölt alkálifém-hidroxidot, előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxidot aromás szénhidrogén és alkanol elegyében hőkezeljük, az kocsonyás 2 2 gélszerű rendszerré alakul át. Ha a: így nyert alkálifém-hidroxidot kondenzálószerként alkalmazzuk a 2-(trifluor-metil)-fentiazinra számított 1,8—3 mólekvivalens mennyiségben a fenti reakcióhoz, akkor teljes az átalakulás és 90% körüli termeléssel nyerhető ki a nagy tisztaságú trilfuoperazin. A találmány szerinti eljárásnál a 3-(4- -metil-piperazin-1 - il ) - prop il-ha logenidet a 2-(trifluor-metil )-fentiazinra számított ekvimoláris , mennyiséghez képest kis feleslegben vesszük, általában 5—15%-os felesleg elegendő. A bázikus kondenzálószert előnyösen 2—2,5 mólekvivalens mennyiségben használjuk. A találmány szerinti bázikus kondenzálószer előállításánál aromás szénhidrogénként előnyösen toluolt, alkanolként pedig célszerűen metanolt alkalmazunk. A találmány értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy toluol és metanol (50:1) — (10:1) térfogatarányú elegyéhez hozzáadjuk az aprított, általában őrölt nátriumhídroxidot, forrásig melegítjük, és addig végzünk azeotropos desztilIái ást, amíg a kidesztilláló oldószer vízmentes nem lesz. Ekkor további hőkezelést végzünk 10—300 percig, előnyösen 30—60 percig, általában forrásponton, majd célszerűen lehűtve hozzáadjuk a 2-(trifIuor-metil)-fentiazint. Azeotropos desztil Iá I ássál víztelenítjük, majd az elegyhez részletekben hozzáadjuk a 3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propii-halogenidet — általában a megfelelő kloridot — vagy annak oldatát, amely például toluol la 1 készülhet. A reagáltatást többnyire az elegy forráspontján végezzük, célszerűen azeotropos deszti Hálás közben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet mossuk, és a trifluoperazint bázis vagy savaddíciós só alakjában elkülönítjük. Előnyös, ha a tirfluoperazin bázist vákuum-desztillációval tisztítjuk. Az elkülönített bázisból például a dihidrokloridot állíthatjuk .elő sósavas etanollal. A találmány szerinti eljárás egyszerűen kivitelezhető, és kiküszöböli az ismert eljárásnál a nátriumamid alkalmazásával kapcsolatos nehézségeket. Az eljárás gazdaságosságát fokozza, hogy a kiindulási 2- (trif 1 uor-metil)-fentiazinra számítva 90% feletti termeléssel biztosít gyógyászati célokra alkalmas minőségű trifluoperazint. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 600 ml toluol és 20 ml metanol elegyéhez 28 g (0,7 mól) őrölt nátriumhidroxidot adunk, az elegyet forrásig melegítjük, és addig végzünk azeotropos deszti 11 ációt, amíg a reakcióelegy víztartalmát el nem távolítottuk. A reakcióelegyet ezután további 1 órán át forraljuk, majd 30—35°C-ra hűtjük. A szerves oldatban ekkor fehér, kocsonyás alakban van jelen a nátriumhidroxid. Hozzáadunk 80 g (0,3 mól) 2-(trifluor-metil)-fenti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
