193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 juk meg, vagy megfelelő kiindulási anyagokat és reaktánsokat alkalmazunk, így például a szelektíve hasítható észtercsoport az utolsó lépésben karboxilcsoporttá alakítható. Azok az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek, amelyekben az Re és R7 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, olyan (I) vagy (IA) általános képletű monokarbonsavakká alakíthatók, ahol az R6 és R7 szimbólumok legalább egyike hidroxilcsoport. Ilyen konverziót a szakirodalomban jól ismert szelektive hidrolízises vagy hidrogenolízises eljárásokkal hajthatunk végre, az R6 és R7 szubsztituensek kémiai karakterétől függően. A választott kiindulási anyagtól és módszerektől függően az új vegyületek izomer vagy izomerkeverék formájában lehetnek jelen az aszimmetriás szénatomok számától függően, például tiszta optikai izomerként, így antipódként vagy optikai izomerek keverékeként, így racemátként vagy diasztereoizomerek keverékeként léteznek, A kapott diasztereoizomer és racemát keverékek az összetevők fizikokémiai sajátosságai alapján önmagában ismert módon választhatók szét tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással. A kapott racemátok önmagában ismert módon az optikai antipódként rezolválhatók, például egy optikailag aktív oldószerből mikroorganizmusokkal vagy valamely savas jellegű végterméknek egy optikailag aktív bázissal történő rezolválása útján, amely a racém savval sót képez. A kapott sók például különböző oldhatóságuk alapján szétválaszthatok diasztereomerjeikre, amelyekből az antipódok alkalmas szerek felhasználásával felszabadíthatok. A bázikus racem termékek hasonlóan eljárva antipódokká rezolválhatók, például a diasztereomer sók szétválasztása például a dvagy l-tartarátok frakcionált kristályosítása útján. A racem intermedierek vagy kiindulási anyagok hasonlóan rezolválhatók. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat izoláljuk. A találmány szerinti vegyületek szabad formában vagy sóik formájában állíthatók elő. A kapott bázisok a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatók, előnyösen valamely gyógyászatilag elfogadható sav vagy anioncsere alkalmazása útján. A találmány szerinti vegyületek, beleértve sóikat, hidrát formájában is kinyerhetők, és a kristályosításuk más oldószerekkel is lehetséges. A találmány szerinti gyógyszerkompozíciók enterálisan, így orálisan vagy rektálisan és parenterálisan adagolva alkalmasak angiotenzin-átalakító enzim gátló kiváltotta betegségek, így kardiovaszkuláris betegségek, például magas vérnyomás és más szívbetegségek kezelésére vagy megelőzésére. Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak gyógyásza-15 tilag hatásos mennyiségét önmagában vagy egy, vagy több gyógyászatilag elfogadható vivó'anyaggai együtt adjuk be. A találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületek gyógyszerkészítményekben használhatók oly módon, hogy azokat hatásos mennyiségben enterális és parenterális adagolásra alkalmas vivőanyagokka! keverjük. Előnyös gyógyszerforma a tabletta és a kapszula, amely a hatóanyagot; a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel; b) kenőanyagokkal, például szilikátmentes talkummal, sztearinsavval, ennek magnézium vagy kalciumsójával, és/vagy polietilén-glikolíal; tabletták esetében továbbá c) kötőanyagokkal, például magnézium-, alumínium-szilikáttal, keményítőpasztával, zselatinnal, tragakanttal, metilcellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pirrolidonnal, és kívánt esetben d) dezintegránsokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsavval vagy annak nátriumsójával, vagy tabletta-szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy e) abszorbensekkel, színezékekkel, illatanyagokkal és édesítőszerekkel elkeverve tartalmaza. Az injekciók előnyösen vizes izotoniás oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok pedig előnyösen emulziókból vagy szuszpenziókból állíthatók elő. A fenti gyógyszerkészítmények adott esetben sterilezheíők és/vagy adjuvánsokat tartalmazhatnak, így konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket foglalhatnak magukban. A gyógyszerkészítmények fentieken túlmenően más terápiás anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítmények a szokásos keverési, granulálási vagy bevonásos módsze rekkel állíthatók elő és 0,1—75%, előnyösen 1—50% hatóanyagot tartalmazhatnak. A dózisegység 50—70 kg testsúlyra vonatkoztatva 10—200 mg közötti érték. A találmányt az alábbi példákon keresztül mutatjuk be, anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk. A hőmérsékletet °C-ban, a részeket súlyrészként adjuk meg, valamennyi bepárlás csökkentett nyomáson, előnyösen 15— 100 Hgmm nyomásérték között történik. Azokat az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeket, amelyek egynél több aszimmetriacentrumot tartalmaznak, a példákban A, B, stb. megjelöléssel láttuk el. A diasztereomer vegyületek fizikai paraméterekkel, például olvadásponttal, relatív kromatográfiás migrációval, infravörös vagy magmágneses rezonancia értékekkel jellemezhetők. Azoknál az (I) vagy (IA) általános képletű vegyületeknél, ahol az oldalláncban a nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatom aszimmetriás, a relatív kromatográfiás migrációjuk alapján meghatározott megfelelő izomereket A és B megjelöléssel látjuk el. A vé16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
