193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671-3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-1H-on-hi drokloridot tartalmazó kapszula előállítása. 1 -karboxi-metil-3- ( 1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2-lH-on hidroklorid 200,0 g Laktóz 1700,0 g Talkumpor 100,0 g A porokat 0,6 mm átmérőjű szitán szitáljuk. A hatóanyagot valamely alkalmas keverőbe tesszük és először talkummal, majd Iaktózzal homogénné keverjük. No. 3 típusú kapszulákba 200 mg keveréket töltünk, kapszulatöltő gépet alkalmazva. 10. példa 1,03 g 3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-(lS)-propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-1 (3S) -benzazocin-2 ( 1H)-ónnak 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 0°C hőmérsékleten 0,29 g kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyhez öt perc múlva hozzáadunk 5 ml tetrahidrofuránban lévő 0,43 g etil-bróm-acetátot, 4 órán át 0°C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel elegyítjük és 3x x25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes K2C03- -on szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatásával a 2. példa szerinti 1-etoxi-karbonil-metil-3- ( I -etoxi-karbonil-3-íenil - ( 1S) - propil-amino) -3,4,5,6-tét r ah id ro-1 - (3S ) -benzazocin - -2( 1H)-on kiindulási anyagot nyerjük. R, = = 0,48 1:1 arányú etil - acet át/toluol elegvben, NMR(CDC13), 7,24 (9H, m), 4,44 (2H, s), 4,19 q, J=7), 1,26 (3H, t, J=7), 1,02 (3H, t, J =7). 1 1. példa 1,5 g 1-ciano-metil-3-( 1-etoxi-karbönil-3- -fenil - ( 1S) - propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro-l-(3S)-benzazocin-2(lH)-on-nak 25 ml etilalkohollal készített oldatát szobahőmérsékleten, hidrogén-klorid gázzal telítjük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátot adunk és 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes MgS04-on szárítjuk, bepároljuk és ily módon a 2. példa szerinti 1-etoxi-kar bon il -met il-3- ( 1 -etoxi-karbonil-3-fenil- ( 1 S) - propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S) - -1-benzazocin-2( 1H)-ont nyerünk. R, = 0,48 1:1 arányú etil-acetát/toluol elegyben. A kiindulási anyagot az alábbi módon • állítjuk elő. 4.0 g 3-azido-3,4,5,6-tetrahidro-(3S )-1-benzazocin-2 (lH)-on-nak 200 ml etil-alkohollal készített oldatát, atmoszférikus nyomáson, 0,5 g 10%-os palládium/szénen katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk, miáltal 3-amino-3,4,5,6-tetrahidro- (3S) -1 -benzazocin-2 ( 1H) -ont nyerünk. 3.0 g 3-amino-3,4,5,6-tetrahidro-(3S)-l-benzazocin-2(lH)-on, 7,2 g benzil-piruvát, 5 ml ecetsav és 50 ml etil alkohol oldatához 25 hozzáadunk 1,0 g nátrium-ciano-borhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 18 órán át keverjük, majd 2 ml konc. sósavat adunk hozzá és szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot 100 ml vízben feloldjuk, majd 2 x x 50 ml éterrel mossuk. A vizes fázis pH - j át 9-re nátrium-karbonáttal beállítjuk és 3 x x 50 ml metilén-kloridda! extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat vízmentes K2C03-on szárítjuk, bepároljuk és ily módon a diasztereomerek elegyeként 3-( I -etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-1-benzazocin-2(1H) -ont nyerünk. 3.0 g 3-(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil-amino-3,4,5,6-tetrahidro-1 -benzazocin-2 ( 1H) -on diasztereomer elegynek 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 0,88 g kálium-terc-butoxidot adunk. Tíz perc múlva 5 ml tetrahidrofuránban levő 0,95 g bróm-acetonitrilt adunk hozzá,és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 25 ml vízzel elegyítjük, 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk (K2C03), bepároljuk és oszlop-kromatográfiás elválasztás után 1-ciano-metil-3- ( 1 -etoxi-karbonil-3-fenil- (IS) -propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S ) -1 -benzazocin-2(lH)-ont nyerünk. 12. példa 0,85 g 2-( 1-etoxi-karbonil-3-fenil-( 1 S)-propi l-amino-5- (2-etoxi-karbonil-metil-amino) - fenil-(2S)-pentánsav, 0,33 g l - (3-dimetil-amino-propiI)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid, 10 mg 4-dimetil-amino-piridin és 100 ml dimetil-formamid oldatát szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet 15 ml vízzel és 25 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist szárítjuk (KjC03), bepároljuk és ily módon a 2. példa szeúnti l-etoxi-karbonil-metil-3- (1-etoxi-karbon il-3-fenil- (IS) - propil-amino) -3,4,5,6-tetrahidro- (3S)-1 -benzazocin-2( 1H)-ont nyerünk. Rf = 0,48 1:1 arányú etil-acetát/toluol elegyben. A kiindulási anyagokat az alábbiak szerint állítjuk elő; 5.0 g 5- (2-amino-fenil) -2-ftalimido- (2S) - -pentánsavnak és 6,0 g etil-glioxilátnak 50 ml etil-alkohollal készített oldatát 60°C-on és atmoszférikus nyomáson, 10%-os palládium/ /szénen (1 g) katalizátor felhasználásával, 48 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet bepárlása után nyert 5-(2-(etoxi-karbonil-metil-amino) - -fenil ) -2-ftalimido- (2S ) -pentánsavat tisztítás nélkül használjuk fel a következő műveletnél. 3.0 g 5- (2- (etoxi-karbonil-metil-amino) -fenil)-2-ftalimido-(2S)-pentánsavnak és 0,71 g hid azin-hidrátnak 50 ml etil-alkohollal készített oldatát 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
