193662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus antidepresszáns hatású gyógyászati készítmények előállítására
193662 A találmány tárgya eljárás antidepreszszáns hatású gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy hatóanyagként (-)-deprenylt és 1-fenilalanint 1:30—50 tömegarányban és iners nem toxikus szilárd, vagy folyékony hordozóanyagokat összekeverve a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel a gyógyászatban közvetlenül felhasználható formában kikészítünk. * A hatás megértéséhez röviden jellemeznünk kell a két anyag biológiai szerepét külön-külön és együtt. Fenilalanin: Ismeretes, hogy a fenil-etil-amin a szervezetben noradrenalint szabadít fel és antideprésszáns hatással rendelkezik. Ezért depresszió adott esetben kivédhető fenil-etil-aminnak a szervezetbe.juttatásával; a valamilyen okból bekövetkezett agyi fenil-etil-amin-hiány pótlására. Ez a hatás azonban rövid ideig vagy kevéssé érvényesül akkor, ha a fenil-etil-amin a májban lévő B típusú monoaminooxidase (MAO—B) enzimek által bomlást szenved. Állatkísérletekkel (macska pislogóhártyán) igazolható, hogy a szervezetben a máj kiiktatásával rendkívül erős fenil-etil-amin hatás érhető el. A fenilalanin prekurzorként tekintendő fenil-etil-aminnak a szervezetben való szintézisénél. 1-deprenyl: Az 1-deprenylnek is van önmagában antidepresszív hatása, amely onnan származik, hogy fokozza a dopaminerg tónust. Ez az antidepresszáns hatás tehát alapelvében más, mint a fenil-etil-amin hatása (az 1-deprenyl nem szabadít fel noredrenalint). 1-deprenyl + fenilalanin.-Az 1-deprenylnek további fontos hatása, hogy bénítóan hat a mono-amino-oxidáz '(MAO—B) enzimekre. A találmány szerinti kombináció tehát két. különböző mechanizmus szerint ható antidepresszáns,' illetve MAO— B bénító anyag kombinációja, amelynél az 1-deprenyl funkcionálisan megakadályozza a fenil-etil-amin bomlását a szervezetben, vagyis stabilizálja a jelenlevő vagy bevitt íenil-etil-amint. Ismert, hogy a depresszió tüneteit d-fenilalanin kezelés az esetek 60—70%-ában (Fischer et al., Arzneimittel Forschung 25 132 ( 1975) : Spatz et a 1., Biol. Psychiat. 10 235- 238 (1975), d,l-fenilalanin kezelés (legfeljebb napi 200 mg-os adagban) az esetek 60%-ában (Beckmann et al., J. neural Transm. 41 123-— ! 34 (1977)) megszünteti. Parkinson-kóros betegek 1-fenilalanin infúziós kezelése során megfigyelték, hogy a Parkinson-kórhoz társuló dysphoria csökken (Birkmayer, Wiener Zschr. í. Nervenheilkunde 13 128—139 (1966) ). Racém (±) deprenyllel (N-( 1-fenil-izopropii)-N-metil-N-propinil-amin.HCI) való kezelés esetén (50—100 mg naponta) korai nyílt klinikai vizsgálatokban jelentős javulást írtak le depressziós kórképekben (Varga és Tringer, Acta med. Acad. Sei. hung. 23 289—295 (1967) ). l 2 A (-)-depreny! jelentős, specifikus mono-arnino-oxidáz B enzimgátló hatású, míg a (+)-izomer inkább amfetamin hatású és a korai vizsgálatokban leírt antidepresszáns hatás főleg ez utóbbinak tudható be. A (-)-deprenyl antidepresszáns hatását többen vizsgálták. Mann és mts (Life Sei., 26 877—882 (1980): J. Clin Psychopharm. 2 54—57 (1982)) napi 15 mg, illetve napi 20 mg dózisban, Mendlewicz és mts (J. neural Transm. 43 279—286 (1978) : J. Affective Disorders 2 137—146 (1980)) napi 15 mg-os dózisban, 3 x 300 mg 5-OH-triptofánnal és 3 x 75 mg benzeraziddal kombinálva, Liebowitz és mts (Nemzetközi Jumex Konferencia, Szombathely 1982.május 5—8-) napi 30 mg dózisban találtak antidepresszáns hatást, mások viszont, Mendis és mts (Psychopharmacology 73 87—90 (1981)) napi 20 mg (-)-deprenyl terápiából nem észleltek a placebótól különböző antidepresszáns hatást. Azt találtuk, hogy 1-fenilalanin (napi 200—300 mg, előnyösen 250 mg) és a szelektív mono-amino-oxidáz B enzimgátló tartományban (napi 3—10 mg, előnyösen 5— 10 mg) alkalmazott (-)-deprenyl, adott esetben carbidopa (3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-hidrazino-2-metil-propionsav-monohidrát) napi 20- 30 mg, vagy benzerazíd (N-(DL-szeril)-N’-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazin) napi 50— 70 mg együttes adagolásakor a terápiás antidepresszáns hatás jelentős fokozódása észlelhető. A vizsgálatok eredményeit az I. sz. táblázatban ismertetjük. Vizsgálati metodika. Járóbetegek ambuláns kezelése: ebben a csoportban 102 (44 férfi és 58 nő) unipoláris, krónikus (3—15 éve fennálló) legalább 5 depresszív fázison átesett depressziós beteget kezeltünk, akik betegsége során korábban alkalmazott szokásos antidepresszáns kezelés nem volt hatásos. A kombinált 1-fenilalanin (250 mg) és (—)-deprenyl (5—10 mg) szájon át, reggelenként egy adagban 28— 96 napos időtartamban alkalmaztuk. Fekvő betegek gyógyintézeti kezelése: ebben a csoportban 53 (23 férfi és 30 nő) súlyos, unipoláris, krónikus (3—15 éve fennálló), ugyancsak legalább 5 depresszív fázison átesett, depressziós beteget kezeltünk. A korábban alkalmazott szokásos antidepresszáns terápia ezen beteganyagon sem volt hatásos. A kombinált 1-fenilalanin (250 mg) és (-)-deprenyl (10 mg) kezelést intravénás úton, reggelenként, egy adagban, 14—28 napos időtartamban végeztük. A depresszió tüneteit a kezelés megkezdése előtt, majd hetenként a nemzetközi irodalomban általánosan használt mérési skálával (Fíamilton, J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 23 56—61 (I960)), saját módszerrel (Birkmayer et al., In: Masked Depression (Kielholz, P., ed.) H. Huber Verlag, Bern-Stutt-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65
