193624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-triazolo-1,4-diazepin-2-karbonsavamidok előállítására
193624 jük egereken (20-25 g testsúlyú állatok); ezt a módszert ismerteti Gluckmann, M.I.: Current Therapeutic Research, 7:721, (1965). A vegyületeket < 100 mg/kg p.o. dózisban 1 órával a pentetrazol előtt beadva azok nem befolyásolták a pentetrazol (125 mg/kg i.p., LD 100) által kiváltott mortalitást. Az egerek (20-25 g súlyúak) éjszakai motilitására (locomotio) kifejtett hatást fényketrecben vizsgálhatjuk. Itt a fénysugár megszakításainak számát mérjük. A fent megnevezett vegyületek 300 mg/kg p.o. dózisig terjedő mennyiségben nem mutattak hatást. IV. Akut toxicités egereken A közepes letális dózis (LDS0) a vizsgált vegyületeknél orális beadás esetén 3-4 g/kg. Intravénás beadás esetén az LD50-értékek 400 és 700 mg/kg között mozognak. Az új, (1) általános képletü vegyületeket melegvérű élőlényeknek topikálisan, parenterálisan, orálisan vagy inhalálás révén adhatjuk be. A vegyületeket a szokásos gyógyszerformák hatóanyagaiként alkalmazhatjuk, például olyan keverékekben, amelyek lényegében egy gyógyászatilag elfogadható, inert hordozóanyagból és a hatóanyag hatásos dózisából állnak, így például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyák, porok, oldatok, szuszpenziók, inhalációs aeroszolok, kenőcsök, emulziók, szirupok, szuppozitóriumok alakjában. A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisa orális adagolás esetén 1 -50, előnyösen 3-20 mg intravénás vagy intramuszkuláris beadásnál 0,01-50, előnyösen 0,1-10 mg. Inhalálás céljára 0,01-1,0, előnyösen 0,1-0,5% hatóanyagot tartalmazó oldatot készítünk. A találmány szerinti megoldás az alábbi példákkal szemléltetjük közelebbről. 1. példa 3- [4-(2-klór-feni!)-9-metil-6H-tieno [3,2- -f] [ 1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-2-il] - -propion-morfolid előállítása 5,3 g (0,014 mól) 3- [4-(2-klór-fenil)-9 -metil-6H-tieno[3,2-f] [ 1,2,4] triazolo [4,3- -a] [ 1,4] diazepin-2-il]-propionsavhoz, 1,8 g N-hidroxi-benztriazolhoz és 60 ml abszolút dimetil-formamídhoz keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 g (0,014 mól) morfolint, így tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz 0-5°C hőmérsékleten 5-10 perc alatt 3,5 g szilárd diciklohexil-karbodiimidet adunk, és a hőmérsékletet még 6-8 óra hosszat 0-10°C-on tartjuk. A kicsapódó diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, kevés hideg dimetil-formamiddal mossuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, 5%-os nátrium-karbonát-oldattal és jeges vízzel mossuk, a szerves fázist bepároljuk és a maradékot acetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 5,2 g (az elméleti 83,2%-a); a színtelen kristályok olvadáspontja 189-190°C. 7 'H-NMR-spektrum (deutero-kloroform ban) 0=2,64 (2t, -CH2-CO-), 2,71 (3s, -CH3), 3,17 (2t, -CHj-), 3,33-3,81 (8m, morfolin), 4,96 (2s, -CH2-), 6,48 (Is, tiofén), 7,28-7,60 (4m, aril). A kiindulási anyagok, mely új vegyület, a következőképpen’állítjuk elő: a) 2-amino-3-(o-klór-benzoil)-5-(2,2-dikarbetoxi-etil)-tiofén előállítása 53,9 g (0,3 mól) o-klór-ciano-acetofenonhoz, 9,6 g kénhez és 120 ml dimetil-formamidhoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 64,8 g (0,3 mól) w,w-dikarbetoxi-butiraldehidet (Warner, D.T.: J. Am. Chem. Soc , 70, 3470, (1948), forráspontja 97°C/ /10 Pa), ennek hatására a hőmérséklet 45- 50°C-ra emelkedik. Az elegy 60-70°C-on keverjük 2-3 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hütjük és 400 ml vizet adunk hozzá. A képződött tiofénszármazékot 3 x 200 ml metil-(t-butil)-ketonnal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot izopropil-alkohol és víz 7:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 90 g (az elméleti 74%-a); olvadáspont 96-98°C. b) 2-amino-3-(o-klór-benzoil)-5-(2-karbometoxi-etil)-tiofén előállítása 63 g (0,15 mól) a) lépésben kapott vegyületet 120 ml etanollal és 32,5 g kálium-hidroxiddal 50 ml vízben visszafolyatással forralunk 2 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, 50 ml vízzel hígítjuk és sósavval megsavanyítjuk. A ragacsos alakban kiváló savat etil-acetáttal többször kirázzuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 300 ml toluol és 30 ml dimetil-formamid elegyében 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatással, majd bepároljuk körülbelül 50 ml térfogatra, így kristályos monokarbonsavat kapunk. Kitermelés: 20,5 g. A tisztított sav olvadáspontja 171-173°C. A nyers savat 400 ml abszolút metanollal és 0,4 ml tömény kénsavval szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A metanolt lepároljuk, a maradékot jégre öntjük, metilén-kloriddal kirázzuk, újra bepároljuk és izopropil-éterből kristályosítjuk, így 15 g észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 89-90°C. c) 2-(bróm-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-5-(2-karbometoxi-etil)-tiofén előállítása 27,8 g (0,09 mól) b) lépés szerint észtert 700 ml toluolban szuszpendálunk és összekeverjük 10 nátrium-hidrogén-karbonát 57 ml vízzel készített oldatával. 40-50°C hőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadunk 7,9 ml bróm-acetil-bromidot, majd az elegyet 30 percig keverjük, vízzel mossuk, a toluolos fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és izopropil-éterből kristályosítjuk. Kitermelés: 35-37 g; olvadáspont: 104-I06°C. 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
