193611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg alkalmazható, bőrön át felszívódó érzéstelenítő készítmény előállítására
1 193611 2 A találmány tárgya eljárás helyileg (topikusan) alkalmazható, bőrön át (perkután úton) felszívódó, érzéstelenítő készítmény előállítására. Közelebbről, a találmány amethocaint tartalmazó készítmények előállítási eljárására vonatkozik. Az amethocaint — amely kémiailag 4-(butit-amino) -benzoesav-2- (dimetil-amino) -étil-észter — felületi érzéstelenítés céljára szolgáló topikus készítményekben alkalmazzák. Azok a törekvések, amelyek során úgy igyekeztek perkután úton helyi érzéstelenítést elérni, hogy az érzéstelenítő szer a bőr szarurétegén áthatoljon, számos nehézséggel jártak, s ezek az alábbiak: 1) a hatóanyag magas (egészen 33%-ig terjedő) koncentrációja szükséges; 2) az eddig alkalmazott készítmények megengedhetetlen mellékhatásokat okoztak; 3) az eddig alkalmazott készítmények fedőkötés alkalmazását tették szükségessé; 4) az eddig alkalmazott készítmények hosszú időt igényeltek a hatásos perkután érzéstelenítés kifejtéséhez. Az eddigi készítményekben az amethocaint etanolban vagy izopropanolban (45 tömeg%-os koncentrációban),glicerinban (10 tömeg%-os koncentrációban), vízben (45 tömegű-ős koncentrációban) vagy hidrofil kenőcs formájában (95 tömeg%-os koncentrációban) vagy dimetil-szulfoxidban alkalmazták. Az etanollal, izopropanollal, glicerinnel vagy vízzel előállított készítmények túlságosan mozgékonyak, és ezért könnyen elmozdulnak az alkalmazás helyéről; másrészt ezeknek az oldatoknak a stabilitása korlátozott. A többi készítmény hátránya hasonló. A hidrofil kenőcsalapanyagot vagy vazelint tartalmazó készítmények késleltetik az érzéstelenítő hatás kibontakozását, a dimetil-szulfoxidot tartalmazó készítmények pedig a bőrfelület fájdalmas felrepedezését idézik elő. A találmány célja eljárás biztosítása olyan, topikusan alkalmazható készítmény előállítására, amely amethocaint, valamilyen vizes gélképzőszert és vizet tartalmaz, olyan módon, hogy az amethocain lényegében teljes mértékben szakaszos szilárd fázisként megmarad, aminek következtében a készítményben tárolás során az amethocain a hidrolízistől védett állapotban van, majd a készítménynek bőrre való juttatásakor az amethocain megolvad és felszívódásra alkalmassá válik. A találmány további célja eljárás biztosítása olyan, topikusan alkalmazható, bőrön át felszívódó érzéstelenítő készítmény előállítására, amely valamilyen érzéstelenítőszert, valamint az érzéstelenítőszerből és vízből álló rendszer stabilizálására valamilyen gélképzőszert tartalmaz olyan formában, hogy az alkalmazás során az érzéstelenítőszer megolvad, és a gélben teljesen diszpergálódik, ami az áthatolását elősegíti. A találmány köréhez tartozik továbbá az a módszer is, amelynek segítségével topikus alkalmazással perkután érzéstelenítést hozunk létre úgy, hogy a fentiekben meghatározott készítmény hatásos mennyiségét ép bőrfelületre juttatjuk. A találmány eljárást biztosít olyan amethocaint tartalmazó készítmény előállítására, amely a bőrfelületre való juttatás után csak kevéssé vagy egyáltalában nem széled el. A készítményt megfelelő (fedő vagy nem fedő) nem abszorbeáló kötés alkalmazásává! védjük, és a bőrfelülettel legalább 20 percen át hagyjuk érintkezésben. Ezután a készítményt és a kötést a sebészi beavatkozás megkezdése előtt eltávolítjuk. A készítmény mély érzéstelenítő hatást idéz elő, amely elegendő a fájdalomérző receptorok (nociceptorok) gátlására, és így lehetővé teszi teljes vastagságú bőrszövet fájdalommentes átültetését, injekciós tűk bőrbe való fájdalommentes behatolását (például vénás punkturát) és más, kisebb sebészi beavatkozásokat. Feleslegessé teszi a helyi infiltrációs érzéstelenítés alkalmazását ilyen körülmények között, és orvosi képzettséggel nem rendelkező személyek is könnyen alkalmazhatják. A találmány szerinti, topikus, perkután érzéstelenítés céljára szolgáló amethocaint tartalmazó készítmény 1—7 tömeg%, előmösen 4 tömeg% amethocaint tartalmazhat vizes gélben, például 0,5—2 tömeg% Carbopol-ban vagy 3—10 tömeg% metil-cellulózban; továbbá 81—94,5 tömeg% vizet tartalmazhat. Az amethocain-port a gélben teljesen eloszlatjuk; a gélnek nem szükséges idegen, lipofil fázist tartalmaznia. A viszkózus gélben, mint mátrixban jelenlévő kristályszerkezet stabilizálja az amethocaint, annak oldódása és az észtercsoport ennek következtében fellépő alkálikus hidrolízisének késleltetésével, feltéve, hogy a hőmérséklet a 30°C-ot nem haladja meg. Az amethocain körülbelül 41°C-on olvad, a készítményben azonban az olvadáspontja 30—32°C-ra csökken. A bőr hőmérséklete általában 32°C körüli. Ha a készítményt a bőrfelületre juttatjuk, akkor az amethocain nagy méretű kristályai fokozatosan felolvadnak és a gélben jelenlévő kis méretű olajcseppecskékben diszpergálódnak. Az amethocain tehát molekuláris formában van jelen, és ha nincsen jelen más lipofil fázis, akkor ezek az olajcseppek a bőrön és a bőr alatti részeken megfelelően áthatolni képesek. Ha idegen lipofil fázis van jelenekkor ez az amethocain nagyobb koncentrációját igényli, azonos terápiás hatás fenntartásához. A készítménynek nem kell tartósítószert tartalmaznia, mert az amethocain antimikrobiális sajátosságokkal rendelkezik. A készítményt a szokásos módon állíthatjuk elő. így az amethocaint hozzáadhatjuk az előre kialakított Carbopol- vagy metil-eellulóz-gélhez, és utána alaposan összekeverhetjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy 5 10 15 20 15 30 35 40 45 50 55 60 65 2
