193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására
193595 A kondenzációt előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például dimetil-íormamidban, etanolban, acetonitrilben vagy diklór-metánban 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten 1 órától 3 napig terjedő időtartamig végezzük valamilyen fémkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében. Az előbbiekben leírt c) — d) eljárásváltozatok geometriai izomerek elegyeinek előállítására használhatók, vagy megfelelő esetekben az egyik geometriai izomer előállítására. Az egyik geometriai izomer továbbá az izomerkeverékekből a szakterületen ismert módszerekkel is kinyerhető. Az előbb leírt eljárásokban használt kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek, vagy szakterületen járatosak által ismert módszerekkel előállíthatok. Az új vegyületeknek ezek a csoportjai önmagában ismert módszerrel előállíthatok. A találmány szerinti vegyületek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóit a szakterületen ismert módszerekkel állítjuk elő. Savval képzett sók a találmány szerinti valamely vegyidet valamilyen savval, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy valamilyen szerves szulfonsavval való reagáltatásával állíthatók elő. Szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak az I általános képletű vegyületeket előállító eljárása amely képletben A jelentése (Aa) vagy (Ab) általános képletű csoport, amelyben m jelentése 1 vagy 2; n jelentése 1 vagy 2; ahol m jelentése 1, ha n jelentése 2, és m jelentése 2, ha n jelentése 1; R’„ jelentése (CH2)pOH általános képletű csoport vagy karboxicsoport; p jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám; RV és R”* jelentése hidrogénatom vagy R*-(CH2)pOH általános képletű csoport, vagy R’i, és R”* együtt egy további szén-szén kötést jelentenek, azaz alkinkötést képeznek— vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikat, ezek geometriai izomereit valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók szisztemikusan vagy helyileg, és a klinikai gyakorlatban rendesen helyileg, szájon át, orron át, injekcióban, infúzióban vagy inhalációban adhatók be a hatóanyagot az eredeti vegyidet vagy adott esetben annak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója formájában valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, például valamilyen szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítóvá] együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény vagy emészthető kapszula formájában, és ezen készítmények szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. A vegyületek hordozó anyag 6 9 nélkül is alkalmazhatók. Gyógyszerkészítményekre példaként tabletták, oldatok, cseppek, így orrcseppek, szemcseppek, helyi alkalmazásra szolgáló készítmények, így kenőcsök, zselék, krémek és szuszpenziók, inhaláció céljára szolgáló aerosolok, orrsprayk, liposzómák stb. említhetők. A hatóanyag általában a készítmény 0,1 és 99 súly%-a közötti mennyisége, például injekció céljaira szánt készítmények esetében 0,5 és 20% közötti, és szájon át való beadásra szánt készítmények esetében 0,1 és 50% közötti. A készítmények előnyösen dózisegység-fcrmák. Továbbá előnyösen sterilizált formában készülnek. A találmány szerinti valamely vegyületet taitalmazó, szájon át való beadásra szánt gyógyszerkészítmények egységdózis formában való elkészítése céljából a hatóanyagot valamilyen szilárd, elporított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel, an ilopektinnel, laminaria porral vagy citruspu'p-porral, valamilyen cellulózszármazékka1 vagy zselatinnal keverjük, és hozzáadhatunk még sikosítószereket, például magnézium- vagy kalcium-sztearátot vagy valamilyen Carbowa)P-ot vagy egyéb polietilénglikol-viaszokat, és tablettákká vagy drazsémagokká préseljük. Ha drazsékat kívánunk készíteni, akkor a magokat például gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazó tömény cukoroldatokkal vonjuk be vagy valamilyen könnyen illő, szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében oldott filmképző szerrel. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagok is adhatók, például a különböző hatóanyag-mennyiségek közti különbségtétel céljából. Zselatinból és például glicerinből és valamilyen lágyítóból álló,lágy zselatinkapszulák vagy hasonló kapszulák készítése esetén a hatóanyagot valamilyen Carbowai®-szal vagy valamilyen alkalmas olajjal, például szézámolajjal, olívaolajjal vagy földimogyoró olajjal keverjük. Kemény zselatinkapszulák a hatóanyag szilárd, elporított hordozókkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal készített granulátumát tartalmazhatják, és tartalmazha'nak még sikosítószerként magnézium-szte-aratót vagy sztearinsavat. A hatóanyag egymástól lassan oldódó bevonatokkal elválasztott több rétegének alkalmazásával elnyújtott hatóanyag kibocsátású tablettákat kapunk. Elnyújtott hatóanyagkiboesátású tabletták készítésére másik módszer az, hogy a hatóanyag dózisát különböző vastagságú bevonatokkal ellátott granulákba osztjuk szét, és a granulákat a hordozóanyaggá' együtt tablettákká préseljük. A hatóanyag például zsírból és viaszos anyagokból készült, 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
