193595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-helyettesített új guanidin-származékok előállítására
193595 2H) 20H; 5,60 (t, 1H) CH=; 6,50 (széles s, 2H) NH2; 7,66 (s, 1H) H8; 10,6 (széles s. 1H) NH. A kiindulási vegyületként használt 1-benziloxi-2-(benziloxi-metil)-2-hidroxi-3-butént a következőképp állítjuk elő: 4,0 g (37,4 mmól) vinil-bromid 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogéngáz alatt 60°C-on hozzáadunk 0,94 g (38,7 mmól) magnéziumot 3 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet szárazjeges etanollal hűtött visszafolyó hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Az elegyhez 10°C-on cseppenként hozzáadjuk 7,4 ml (27,4 mmól) 1,3-dibenziloxi-2- -oxo-propán (Araki Y. et al., J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 19) 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Utána hozzáadunk 8 ml 20%-os vizes ammónium-klorid oldatot, majd a szerves fázist bepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 7,90 g nyers 1-benziloxi-2- (benziloxi-metil) -2-hidroxi-3-butént kapunk olajként. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13): ő 2,67 (s, 1H) OH; 3,50 (s, 4H) C(CH20)2; 4,55 (s, 4H) 2 OCH2Ph; 5,0— —6,3 (m, 3H) CH2=CH; 7,32 (széles s, 10H) fenil. 7. példa cisz-9- (4-Hidroxi-2-butenil)-guanin (VSA 151) előállítása (d) eljárás. 3,4 g 2-amino-6-klór-purin, 1,65 g butadién-monoepoxid és 1,0 g tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium (O) 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét nitrogénatmoszférában keverjük, és 60°C-on 45 percig melegítjük. Az oldószert 13 Pa (0,1 mmHg) nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot négyszer 50 ml forró kloroformmal eldörzsöljük. Az egyesített,kloroformos oldatokat 25 mire bepároljuk, majd 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. A gumiszerű csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és háromszor 50 ml forró 1,2-dimetoxi-etánnal eldörzsöljük. Az egyesített oldatokat 13 Pa (0,1 mmHg) nyomáson bepároljuk, 4 g nyers keveréket kapunk, amelyet 500 g szilikagéllel töltött oszlopon 800 ml kloroform : metanol (10:1) eleggyel majd kloroform : metanol (8:1) eleggyel eluálva választunk szét. Körülbelül 15 ml-es frakciókat szedünk, és a 74-78. frakciókból 0,2 g melléktermékként cisz-4- (2-amino-6-klór-9-purinil) -1 -hidroxi-2- -butént kapunk. Olvadáspont 160—165°C. Az ultraibolya spektrum adatai: h-max (nm) : 0,1 mólos sósavoldat 241,315 0,1 mólos nátrium-hidroxid oldat 246,308 A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6): ő 4,20 (t, J=5, 4HZ, 2H) CH20; 4,76 (d, J=6, 8Hz, 2H) NCH2; 5,54— —5,83 (m, 2H) CH=CH); 6,69 (s, 2H)NH2; 8,06 (s, 1 Hl H8. 19 Védőcsoport-eltávolítás: 50 mg cisz-4-(2-amino-6-klór-9-puriniI) - -1-hidroxi-2-butént 5 ml 70%-os vizes hangyasavoldatban nitrogéngáz alatt 45°C-on 20 óra hosszat melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot megszárítjuk. Hozzáadunk 0,5 ml vizet, és az oldatot vizes ammónium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, és szárítás után 40 mg cisz-9- (4-hidroxi-2-butenil) -guanint kapunk. A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6) : ő 4,15 (diffúz t, 2H) CH20 4,65—4,90 (ABX rendszer, 2H) NCH2; 5,75 (m, 2H) CH=CH; 6,52 (széles s, 2H) NH2; 7,66 (s, 1H) H8. 8. példa 9-(4-Hidroxi-2-butinil)-guanin (VSB 631) előállítása (c) eljárás. 1,78 g (10 mmól) N-bróm-szukcinimidet adunk apránként keverés közben 2,50 g (30 mmól) l,4-dihidroxi-2-butin és 2,62 g (10 mmól) trifenil-foszfin 20 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az elreagáltatlan butin-diolt 1 óra múlva kiszűrjük. Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, 20 ml vízmentes diklór-metánnal oldjuk, és 0°C-on keverés közben hozzáadjuk 1,70 g (10 mmól) 2-amino-6-kiór-purin és 2,07 g (15 mmól) finomra elporított, vízmentes kálium-karbonát 75 ml vízmentes dimetil-íormamiddal készített szuszpenziójához. A keverést szobahőmérsékleten 3 napig folytatjuk. Utána az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A szilikagélen kloroform : metanol (7:1) eleggyel végzett kromatográfia és vízből történő átkristályosítás (az 1,4-dihidroxi-2-butin eltávolítása miatt) utána 467 mg (20%) 4-(2-amino-6-klór-9-purinil)-1 -hidroxi-2-butint kapunk. (Vékonyréteg-kromatográfia szilikagélen kloroform : metanol = =5:1 elegyben; R/=0,57). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6): ő 4,10 (dt, 2H) CH20; 4,96 (t, J=2,0 Hz, 2H) NCH2; 5,12 (t, J=5,9 Hz, 1H) OH; 6,89 (széles s, 2H) NH2; 8,17 (s, 1H) H8. A 13C magmágneses rezonanciaspektrum adatai (DMSO-d6): ô 32,79 (NCH2); 49,07 (CH20) ; 77,80 és 85,19 (C=C) ; 123,43 (C5) ; 142,43 (C8) ; 149,82 (C6); 153,69 (C4); 160,01 (C2). Védőcsoport-eltávolítás: 140 mg (0,59 mmól) 4- (2-amino-6-klór-9- -puriniI)-l-hidroxi-2-butin 2 ml 50%-os vizes hangyasavval készített oldatát 6 óra hosszat 80°C-on melegítjük, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 2 mi víz: tömény ammónium-hidroxid oldat (1:1) eleggyel oldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat 80°C-on melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Vízből végzett átkristályosítás után 90 mg (70%) 9-(4-hidroxi-2-butinil)-guanint kapunk. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
