193591. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridazinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193591 szítéit, keverésben tartott szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet 2 napig 20°C-on tartjuk, majd keverés közben 60°C-ra felmelegítjük, így oldatot kapunk, melyből 4 óra elteltével szilárd anyag válik ki..A szuszpenzió 0°C-ra való lehűtése, majd ezt követő szűrése után 37 mg (21%) N1-[4-(2-metil-3- -karboxi-propionil) -fenil] - (N2-ciano) -fenoxi-íormamidint kapunk, melynek olvadáspontja 173—177°C. b) 0,795 g (2,263 mmól) fenti terméket metil-aminnak etanolban (33 tömeg%, 20 ml, felesleg) készített oldatához adunk, 17 óra hosszat 20°C-on állni hagyjuk a terméket, majd csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. Ily módon olajos szilárd anyagot kapunk. (Sikertelen kísérletet tettünk a fenol eltávolítására, 10 ml éteres oldattal kivonatolva az olajat, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban (2x2 ml). Az egyesített vizes rétegeket hígított sósavval megsavanyítva, olajos szilárd anyagot kapunk, melyet dekantálással távolítunk el.) 40 ml 33 tömeg%:os etanolos metilámint adunk az olajos szilárd anyaghoz. 17 óra hosszat 20°C-on lefolytatott reakció, majd 6 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten való reagáltatás után az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva üveges terméket kapunk. Ezt dekantálással mossuk, 2N-sósav oldat (6 ml) és éter (5 ml) elegyével, majd 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Üveges termékként N‘-[4- - (2-metil-3-karboxipropionil) -fenil] -N3-metil-N2-ciano-guanidint kapunk (0,42 g, 64%), melynek NMR spektruma (DMSO — d6) 6 1.17 (d 3H) ; 2.35—2.80 (d dublett); 2,91 d; 3.9 (m, 1H); 7.0—8.3 (4H). c) 0,42 g (0,00146 mól) fenti terméket oldunk 1 ml tetrahidrofurán és 2 ml metanol elegyében, és 0,153 g 99—100%-os (0,0031 mól) hidrazin-hidrátot, majd 5 ml vizet adunk hozzá. A keverésben tartott reakcióelegyet 5 percig forraljuk, majd 3 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk, ezt követően 20°C-ra lehűtjük. így egy olajos 13 és vizes réteget kapunk. Eldörzsölés hatására az olaj legnagyobb része kristályosodik. 25 ml vizet adunk hozzá és 17 órás keverés után 135 mg (33%) kristályos 6-[4-(N3-me- 5 til-N2-cianoguanidino)-fenil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont kapunk, olvadáspont 220°C (bomlik). Ezt a terméket szűréssel különítettük el a ki nem kristályosodott olajtól, melyet még tartalmazott a termék. 10 NMR spektrum (DMSO—d6) 6 1.09, 1.06, (d, 3H); 2.2—2.3 és 2.6—2.7 (d dublett); 2.81 (s); 3.5 (DMSO csúcs alatt); 7.32, 7.36 és 7.73, 7.77. 4H; 10.94 (s, 1H). A 220°C olvadáspontú (ezen a hőmérsék- 15 létén bomló) termék átkristályosítva 256°C (bomlás) tiszta terméket eredményez. 10. példa 6- [4-/ (N2-ciano) -etoxi-formamidino/-fe- 20 nil] -5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása 6-(4-amino-fenil)-5-metil-4,5 - dihidro - -3 (2H)-piridazinon és dietil-ciano-imino-karbonát dimetil-formamidos oldatát melegítve a 25 cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott vegyületet metil-aminnal reagáltatva az 1. példa szerinti vegyületet nyerjük ki. 11. példa 30 Parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő oly módon, hogy 0,02 g 1. példa szerinti vegyületet polietilén 300-ban (25 ml) melegítünk. A kapott oldato+ 100 ml-re hígítjuk és így B.P. szerinti 35 vizes injekciót kapunk. Az oldatot ezután 0,22 mikron membrán szűrőn keresztül szűrve sterilizáljuk és steril tartályokban tároljuk. Fentiekkel analóg módon eljárva 0,04 g 40 1. példa szerinti vegyületet polietilén-glikol 300-ban oldva gyógyszerkészítményt állítunk elő. 12. példa 45 Orális adagolásra az alábbi ö'szetételű gyógyszerkészítményt állítjuk elő: tömeg % 14 6- [4-(N3-metil-N2-cianoguanidino)-fenílj-4,5- -dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 2 tömeg % szójalecitin szójabab olajban Hidrogénezett növényi zsír és méhviasz 0,5 3,0 7,14 90,45 88,2 84,41 9,05 8,8 8,45 A készítményeket puha zselatin kapszulákba töltjük. 13. példa ( + ) és ( — )-6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5- -dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása 0,240 g racém 6-(4-aminofenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazin 4 ml acetonitril-8 ben készített oldatát oszlopra visszük, mely 60 40 pm-es y-aminopropil-szilanizált szilícium-dioxidon (300 g) ionosán kötött (R)-N-(3,5- -dinitrobenzoil-fenit)-glicint tartalmaz, az oszlop töltését 1794 KPa-on végezzük. Az oszlopot diklór-metán/tnetanol (99,5:0,5) oldó- 65 szereleggyel 621 KPa nyomáson eluáljuk.A szétválasztás nyomonkövetéseUVsegítségével
