193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 4. példa N-{2- [ (2-bróm-fenil)-hidroxi-metil] -fenil}-N- (fenil-metil) -2-klór-acetamid előállítása 17,5 g (0,15 mól) bór-trikloridot 100 ml metilén-kloridban oldunk és jéghütés közben 27.45 g (0,15 mól) N-(fenil)-benzil-amin és 400 ml metilén-klorid oldatához adunk. Ezután 15,1 g (0,15 mól) trietil-amint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, jegesvízzel lehűtjük és 27,75 g (0,15 mól) 2-bróm-benzaldehid és 19,7 g (0,195 mól) trietil-amin 400 ml metilén-kloriddal képezett oldatát lassan hozzáadjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 1 liter metilén-kloridban oldjuk és jegesvízzel történő hűtés közben 32 g klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal elegyítjük és a kétfázisú rendszert 30 percen át erőteljesen keverjük. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő kristályosítással a mellékterméket elválasztjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Három frakcióban a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt a terméket további tisztítás nélkül oxidáljuk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 163—166°C-on olvad. Az NMR spektrum (CDCI3) két rotamer keverékét mutatja. 5. példa N- [2-(2-bróm-benzoil)-fenil] -N-(fenil-metil) - -2-klór-acetamid előállítása 27.7 g (62 millimól) N-{2- [(2-bróm-fenil) - -hidroxi-metil] -fenil}-N - (fenil-metil) -2-klór-acetamid, 140 g mangán-dioxid és 1,4 1 metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék 2-propanolos kristályosítása után kapott cím szerinti vegyület 120—123°C-on olvad. 6. példa 2-azido-N- [2- (2-bróm-benzoil) - fenil] -N- (fenil-metil) -acetamid előállítása 16.7 g (37,5 millimól) N-[2-(2-bróm-benzoil) -fenil] -N - (fenil-metil) -2-klór-acetamid, 3.45 g (53 millimól) nátrium-azid és 200 ml dimetil-formamid elegyét 45 percen át 65— 76°C-on melegítjük. A reakcióelegyet víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot éter-hexánelegyből kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 93—95°C-on olvad. 7 * * * * 7. példa 5- (2-bróm-fenil)-1,3-dihidro-l- (fenil-metil) --2H-l,4-benzodiazepin-2-on előállítása 14.8 g (33 millimól) 2-azido-N- [2- (bróm-benzoil)-fenil] -N- (fenil-metil) -acetamid, 200 ml tetrahidrofurán, 350 ml etanol és 15 15 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 10 ml jégecetet adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék 2:propanolos kristályosítása után 132—134°C-on olvadó színtelen cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályosítás után 135—Í38°C-on olvad. 8. példa 5- (2-bróm-fenil ) -1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on előállítása 6,6 g (16,3 millimól) 5-(2-bróm-fenil)-l,3- -dihidro-1 -(fenil-metil )-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és 125 ml tömény kénsav oldatát gőzfürdőn 12 percen át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük és ammóniával meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot metilén-klorid és etanol elegyével extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szilikagélen átszűrjük és a mosáshoz 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot metilén-klorid, etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 220— 222°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. 9. példa 6- [2- (trifluor-metil) -fenil] -4H-imidazo [1,5-a}[ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil - észter előállítása 8 g (26,3 millimól) 1,3-dihidro-5- [2- (trifluor-metil) -fenil] -2H-1,4-benzodiazepin-2 - -ont kálium-tercier butiláttal és dietil-klór-foszfáttal reagáltatunk, majd etil-izocianátból képezett anionnal kezelünk. Metilén-klorid és éter elegyéből történő kristályosítás, majd metilén-klorid és etanol elegyéből végzett átkristályosítás után 236—238°C-on olvadó, analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk. 10. példa 9-íluor-6- (2-fluor-fenil ) -4H-imidazo [ 1,5-a] -[1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter előállítása 0,82 g (3 millimól) 8-fluor-5- (2-fluor-fenil) l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 20 ml tetrahidrofurán oldatát —10°C-ra hűtjük, majd nitrogén-atmoszférában keverés közben 0,4 g (3,65 millimól) kálium-tercier butilátot adunk hozzá. Az elegyhez 5 perc elteltével 0,61 g (0,51 ml, 3,56 mól) dietil-klór-foszfátot adunk és további 10 percen át keverjük. Az elegyhez 0,4 ml etil-izocianátot, majd 0,4 g (3,56 millimól) kálium-tercier butiíátot adunk. A reakcióelegyet a hűtés megszüntetése után 30 percen át keverjük, ecetsav\al megsavanyítjuk és metilén-klorid és 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
