193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 nátrlum-bór-hidrid elegyét 15 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer egy részét ledesztilláljuk és a maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristá lyosítás után 253—254°C-on olvadó (bomlás) színtelen kristályokat képez. 93. példa 1- (klór-metil) -6- (2-klór-fenil) -4H-imidazo - [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-kar bonsav-1,1- -dimetil-éti 1-észter előállítása 6 g 6-(2-klór-fenil)-l-(hidroxi-metil)-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etii-észtert 30 ml tionil-kloridhoz adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reagens fölöslegét ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes jégtartalmú nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 190— 194°C-on olvad (bomlás). A termék analitikai tisztaságú mintája 30-szoros mennyiségű szilikagélen történő kromatografálás, 10 térfogat^ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal végzett ^luálás és etil-acetát/hexán elegyből való kristályosítás után 194—195°C-on olvad (bomlás). 94. példa 6- (2-klór-fenil) -1 - [ (dimetil-amino) -metil] - -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter előállítása 3 g 1- (klór-metil)-6- (2-klór-feniI> -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter és 40 ml tetrahidrofurán 20 térfogat% dimetil-amint tartalmazó oldatát acélbombában 3 órán át 100°C-on melegítjük. Az oldószert lehajtjuk és a maradékot metilén-klorid és 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát és éter elegyéből történő kristályosítása után kapott, cím szerinti vegyület 192—195°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 198—200°C- on olvadó színtelen kristályokat képez. 95. példa 6- (2-klór-fenil) -1 - [ (dimetil-amino) -metil] - -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav-metil-észter előállítása 2 g 6- (2-klór-fenil)-1- [ (dimetil-amino)-me til] -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3- -karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter, 40 ml metanol és 5 ml tömény kénsav elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 41 A reakcióelegyet metilén-klorid és jéggel hígított ammónia között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 5% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk és etil-acetát/éter elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet két frakcióban kapjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályosítás után 184—185°C-on olvad. A termék alacsonyabb olvadáspontú módosulata 166— 169°C-on olvad. 96. példa 6-(2-klór-fenil)-1- [(dimetil-amino)-metil] - 4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 2,5 g 6-(2-klór-fenil)-l-[(dimetil-amino)metil] -4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepirv 3-karbonsav-metil-észter, 2,5 g ammóniumklorid és 40 ml, 20 térfogat% ammóniát tartalmazó metanol elegyét acélbombában 18 órán át !00°C-on melegítjük. Az oldószert részben ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélen kromátografáljuk és 5 térfogat% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Etil-acetát és éter elegyéből történő kristályosítás után színtelen, 228— 230°C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 70%. 97. példa 6-(2-klór-fenil)-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-l,3-dikarbonsav- l-etiI-3-( 1,1-di - metil-etil-észter előállítása 4 g (10 millimól) 5-(2-klór-fenil)-a-(hidr oxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav - -1,1-dimetil-etil-észter, 50 ml tetrahidrofurán, 20 ml etanol, 1 ml, 20 térfogat% ammóniát tartalmazó metanol és 5 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük (2 óra). A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, 2,5 g etil-giioxalátot adunk hozzá és nyitott berendezésben szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szili kagélen kromátografáljuk és 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintája etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 185—187°C-on olvadó színtelen kristályokat képez. 98. példa Hatóanyagként mikronizált 6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamidot tartalmazó, alábbi összetételű gyógyászati készítményeket állítunk elő. 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
