193588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo benzodiazepin-származékok előállítására
193588 250—253°C-on olvadó cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályosítás után vál-. tozatlan olvadáspontot ad. 59. példa 6- (2-klór-fenil) -l-metil-4H-imidazo [ 1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karbonsav-etil-észter-5- -oxid előállítása 11 g 5- (2-klór-feniI)-a- (hidroxi-imino) -3H~ -1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-etil-észter-4-oxidot az 58. példában leírt módszerrel hidro génezünk. A nyers hidrogénezett terméket 350 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz 5,5 ml acetaldehidet adunk és 20 percen át keverjük. Az elegyhez 11 g mangán-dioxidot adunk és további 30 percen át keverjük. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék etil-acetátos kristályosítás után kapott cím szerinti vegyület 221—224°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 224— 226°C-on olvad. 60. példa 6-(2-klór-fenil)-l-etil-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 - dimeti 1 -éti 1 - -észter előállítása 5 g (12,6 millimól) 5-(2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2-ecetsav-l,l-dimetil-etil-észter, 100 ml tetrahidrofurán, 50 ml etanol, 2 ml metanolos ammónia (20 térfogat%-os) és 5 g Raney-nikkel elegyét atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel abbamaradásáig (1-2 óra) hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk és 2 ml propionaldehid hozzáadása után 20 percen át keverjük. Az oldathoz 5 g mangán-dioxidot adunk és további 20 percen át keverjük. A mangán-dioxidot celiten leszűrjük. A szürletet bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 211 — 213°C-on olvad 61. példa 9-kiór-6-(2-klór-fenil) - 4H-imidazo [ 1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karbonsav-1,1 - dimetil-etil-észter előállítása 15 g (35 millimól) 8-klór-5-(2-klór-fenil)-a- (hidroxi-imino) -3H-1,4-benzodiazepin-2 - -ecetsav-1,1-dimetil-etil-észter, 150 ml tetrahidrofurán, 75 ml metanol, 15 g Raney-nikkel és 5 ml metanolos ammónia elegyét (20 térfogat%-os) atmoszférikus nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel abbamaradása után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldathoz 10 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. A reakcióelegyet 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószert lehajtjuk és a ma31 radékot éterből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 232—234°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája szilikagélen történő kromatografálás, 1:1 térfogatarányú metilén-klorid/etil-acetát elegygyel végzett eluálás és etanolos kristályosítás után 234—236°C-on olvad. 62. példa 6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karbonsav előállítása 10 g (24,5 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1 --metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsav:l,l-dimetil-etil-észter és 50 ml trifluor-ecetsav elegyét egy éjjelen át állni hagyjuk, majd lassan nitrogént fúvatunk át A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a végén toluolos azeotrop alakjában. A maradékot híg ammónia és etil-acetát között megosztjuk. Az ammóniás extraktumot ecetsavval megsavanyítjuk és részben bepároljuk. A kiváló kristályokat elválasztjuk, vízzel mossuk. Színtelen kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék analitikai tisztaságú mintája metanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 272— 274°C-on olvad. 63. példa 6-(2-klór-feni!)-l-metil-4H-imidazo [1,5-a] -[1.4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 18.8 g (53 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1 - -metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat 2 liter metilén-kloridban 15,6 g (75 millimól) foszfor-pentakloriddal reagálhatunk, majd fölös mennyiségű ammónia-gázzal kezelünk. A cím szerinti vegyületet metilén-klorid és etanol elegyéből átkrístályosítjuk. A termék analitikai tisztaságú mintája tetrahidrofurán-etanol-elegyből történő átkristályosítás után 318—321°C-on olvad. Kitermelés: 85%. 64. példa 6- (2-klór-fenil) -N-etil-1- met il-4H-i mid azo - [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 2.8 g (8 millimól) 6-(2-klór-feni!)-l-metil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3- -karbonsavat a 63. példában ismertetett eljárással analóg módon a foszfor-pentakloridos etil-aminos módszerrel a cím szerinti etil-amiddá alakítunk, amelyet metilén-klorid és etil-acetát elegyéből kristályosítunk. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 240—242°C-on olvad. Kitermelés: 60%. 65. példa 6- (2-klór-fenil) -1-etil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-karboxamid előállítása 1,85 g (5 millimól) 6-(2-klór-fenil)-1 -etil-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-karbonsavat (ezt a vegyületet a 60. példa végtermékét képező tercier butil-észterből trifluor-ecetsavas hasítással állítjuk elő) és 1,47 g 32 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
