193581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-pirimidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193581 (előnyösen fölöslegben vett) mennyiségével reagáltatjuk szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy etanol és dietil-éter elegyében. Emlősöknek beadva ezek a sók ugyanolyan gyógyhatást fejtenek ki, mint a megfelelő szabad bázisok. Számos célra előnyösebb a sók beadása, mint a megfelelő szabad bázisoké. Az ilyen sók képzésére célszerűen alkalmazható savak közé tartoznak közönséges ásványi savak, így a haloidsavak, kénsav vagy a foszforsav; szerves savak, így a maleinsav, citromsav vagy a borkősav; és a testnedvekben korlátozottan oldódó, illetve a megfelelő sóknak lassú hatóanyagleadást biztosító savak, például a pamoesav, tanninsav vagy a karboxi-metil-cellulóz. A gyógyászati felhasználás szempontjából az így előállított savaddíciós sók a megfelelő szabad bázisok funkcionális ekvivalensei. így értelemszerűen ezek a savaddíciós sók a találmány oltalmi körébe tartoznak és csak azáltal a követelménynyel van körük korlátozva, hogy az előállításukhoz használt savaknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük. Az R2 helyén oxo- vagy tioxocsoportot hordozó (1) általános képletü vegyületek addíciós sók képzésére hajlamosak nátriummal vagy káliummal. E sók úgy állíthatók elő, hogy az utóbb említett (1) általános képletü vegyületek valamelyikét egy vagy több ekvivalens nátriummal vagy káliummal vagy ezeknek megfelelő erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-terc-butiláttal vagy nátrium-hidriddel reagáltatjuk. Hasonlóan a savaddíciós sókhoz ezek a sók is emlősöknek beadva ugyanolyan gyógyhatást fejtenek ki, mint a megfelelő szabad bázisok. Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik felhasználhatok tehát kardiotonikus ágensekként emlősöknél a szív összehúzódó képességének növelésére. A kardiotonikus hatás standard farmakológiai vizsgálatokban demonstrálható, például macskából izolált papiIláris izom összehúzó erejének fokozódását növelő hatásként vagy kutyáknál a pentobarbitál által kiváltott szívműködési elégtelenség megszüntetésében jelentkező hatásként. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban hasznosíthatjuk. Az utóbbiak arányát egy adott készítményen belül a hatóanyag kémiai jellege, a beadás választott módja és a szokásos orvosi gyakorlat alapján választjuk meg. így például beadhatók orálisan szuszpenziók vagy oldatok formájában vagy injektálhatok parenterálisan. Parenterális beadás céljából hasznosíthatók olyan steril oldatok formájában, amelyek egyéb oldható anyagot, például az izotóniássá tételéhez szükséges mennyiségben nátríum-klorídot vagy glükózt tartalmaznak. 3 A tabletta formájú kompozíciók a hatóanyagot olyan nem toxikus gyógyszergyártási segédanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyeket szokásosan használnak tabletták előállításánál. Az e célra alkalmazható gyógyszergyártási segédanyagok közé tartoznak a keményítő, tejcukor és az agyag bizonyos típusai. A tabletták bevonat nélküliek vagy ismert módszerekkel bevontak lehetnek. így például a bevonat késleltetheti a gyomor-bél traktusban a szétesést és az abszorpciót és így hosszabb időn elnyújtott hatást eredményezhet. Az (I) általános képletü vegyületek vizes szuszpenziói a hatóanyagot egy vagy több nem toxikus, a vizes szuszpenziók előállításánál szokásosan használt gyógyszergyártási segédanyaggal kombinációban tartalmazzák. Az e célra alkalmazható segédanyagok közé tartozik például a metil-cellulóz, nátrium-alginát, gumiarábikum és a lecitin. A vizes szuszpenziók egy vagy több ízesítőszert és egy vagy több édesítőszert tartalmaznak. Nem vizes szuszpenziók készíthetők úgy, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachisz-olajban, olívaolajban, szézámolajban vagy kókuszdióolajban, vagy pedig egy ásványi olajban, például cseppfolyós paraffinban szuszpendáljuk. A szuszpenzíó tartalmazhat sűrítőszert, például méhviaszt, kémén} paraffint vagy cetilalkoholt. Ezek a kompozíciók tartalmazhatnak továbbá édesítőszert, ízesítőszert és antioxidánst is. Az (1) általános képletü vegyületek mint kardiotonikus ágensek dózisa függeni fog a beadás módjától és a konkrét esetben alkalmazott vegyület típusától. Változni fog továbbá a kezelt egyed jellegétől, illetve korától, súlyától és állapotától, valamint a szimptómák jellegétől és mértékétől függően. Általában a kezelést a vegyület optimális dózisánál lényegesen kisebb dózisokkal célszerű kezdeni. Ezt követően a dózis kis léptékben növelhető, míg az adott körülmények között optimális hatás elérhető. Általában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a leginkább célszerűen olyan koncentrációszinten hasznosítjuk, amelynél hatásos eredmények jelentkeznek bármiféle káros vagy veszélyes mellékhatás nélkül. így például orális beadás esetén a vegyületek kardiotonikusan hatásos koncentrációja rendszerint mintegy 0,05—50 mg/testsúlykg naponta, egyetlen vagy többszöri beadással, bár ettől eltérő is lehet. Általában azonban már hatásos eredmény érhető el 0,2—20 mg/testsúlykg naponkénti dózissal, egyszeri vagv többszöri orális beadással. Az (I) általános képletü vegyületekkel hatásosan kezelhető vértolulásos szívelégtelenség is, ha az ilyen megbetegedés kezelésére szokásosan alkalmazott más vegyületek valamelyikének gyógyászatilag hatásos mennyiségével kombináljuk őket. Ilyen más vegyütet-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
