193576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidrobenzo f kinolin-származékok előállítására
193576 6 gyászati kezeléshez alkalmas napi adagja perorális alkalmazás esetén 50-10 000 mg, előnyösen 200-5'000 mg, parenterális alkalmazás esetén 0,005-500 mg, előnyösen 0,25- -250 mg. A találmány további részletes bemutatására a következő példák szolgálnak. Közbülső vegyületek előállítása I. példa ( +)-transz-(4aR, lObR)- és ( — )-transz-(4aS, 10bS)-7-Metoxi-l,2,3,4-4a,5,6,1 Ob-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidroklorid 0,50 g (2,0 mmól) transz-7-metoxi-1,2,3,4, 4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrokloridot, 0,36 g (2,2 mmól) R-( —)-O-metil-mandulasav-kloridot, 10 ml metilén-kloridot, 10 ml vizet és 10 ml 5%-os nátrium-hidroxid - oldatot összekeverünk és 5 percig keverjük. Ezután éterrel extraháljuk, szárítjuk, majd az illékony részek elpárologtatása után 0,77 g (elméletileg 0,72 g) olajat kapunk. Az olajhoz étert adva az l izomer kristályai válnak ki (0,20 g, 28%) ; olvadáspontja 151-153°C, optikai tisztasága nagyteljesítményű folyadékkromatograíálássa! meghatározva 96,3%. További három kristályosítás után még 0,13 g 1 izomert kapunk, majd az anyalúgot bepárolva 0,26 g olaj képződik. A 0,26 g-nyi olajat nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás oszlopon (Si02) hexán, etil - acetát és etanol 95,5:3,75:0,75 arányú elegyét mozgó fázisként használva ismételt befecskendezéssel szétválasztjuk, így 0,16 g 2 izomert kapunk (98,2% 2 izomer és 1,8% 1 izomer). 0,19 g (0,52 mmól) 1 izomert feloldunk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 0,81 g (7,1 mmól) kálium-terc-butoxiddal és 6,4 pliter (3,6 mmól) vízzel kezeljük, és az elegyet éjszakán át keverjük, majd 1 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vizet adunk hozzá,és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk,és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanolos sósavval kezeljük, bepároljuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva a kívánt ( + )-transz-(4aR, lObR) terméket kapjuk (120 mg, a rezolvált 1 amid izomerre vonatkoztatva 87%). Olvadáspontja 296-301°C; [orl^2= + 8 (c =0,96, metanol). 0,16 g (0,44 mmól) 2 izomert feloldunk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd 0,81 g (7,1 mmól) kálium-terc-butoxiddal és 64 pliter (3,6 mmól) vízzel kezeljük,és az elegyet éjszakán át keverjük. Ezután 1 óra hoszszat visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk,és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot hidrokloriddá alakítjuk, bepároljuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítva 55 mg (a rezolvált 2 amid izomerre vonatkoztatva 50%) kívánt (—) - transz-(4aS,10bS) - terméket kapunk. Olvadáspontja 296-301°C; [a]^2 = —88° (c= = 1,05, metanol). 5 II. példa ( + )-transz-7-IWetoxi-4-hidroxi-butiril-l ,2,3,47 4a,5,6,1 Ob-oktahidrobenzo [f ] kinolin 0,50 g (1,9 mmól) (±)-transz-7-metoxi-l,2.3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrokloridot diklór-metán és 10%-os nátrium-karbonát-oldat között megosztva a szabad bázissá alakítunk. Szárítás és az illékony részek lepárlása után olajat kapunk, amelyet 0,33 g (3,8 mmól) gamma-butirolaktonnal, 0,36 g (3,8 mmól) 2-hidroxi-piridinnel és 2 ml vízmentes toluollal összekeverünk. Az elegyet 25 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a csapadékként kivált 2-hidroxi-piridint kiszűrjük, a szüredéket víz és diklór-metán elegyével extraháljuk, a szerves réteget 0,5 mólos sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilfcium-dioxid oszlopon etil-acetáttal eluálva tisztítjuk; 0,25 g (46%) cím szerinti vegyületet kapunk. III. példa ( ± )-transz-7-( Fenil-karbamoiIoxi)-4-benzil-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrobromid 50 mg (0,15 mmól) ( ± )-transz-7-metoxi-4-benz il-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahidrobenzo [f]kinolin-hidrokloridot nitrogéngáz alatt 48%os hidrogén-bromidban 2 óra hosszat 125°C-on melegítünk. Ezután a hidrogén-bromidot elpá"ologtatjuk, a maradékot nátrium-karbonáital megiúgosítjuk és etil-acetáttal extrahá'juk. Az oldószert elpárologtatva olajat kapunk, amelyet toluolban oldunk és 18 mg fér il-izocianáttal 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Extrahálással való feldolgozás után a terméket 40 mg olajként kapjuk, amelyet a 6. példában leírt módon debenzilezünk. A végtermékek előállítása 1. példa ( ± )-transz-7-Hidroxi-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrobromid [a) eljárás] 0,40 g (1,8 mmól) ( ± )-transz-7-metoxi-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahidrobenzo [f J kinolint nitrogéngáz alatt 48%-os vizes hidrogén-bromidban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a savat elpárologtatjuk,és a maradékot metanol és éter elegyéből átkristalyosítva 0,39 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 320-330°C. 2. példa ( —)-transz-(4aS, 10bS)-7-Hidroxi-l,2,3,4,4a7 5,6,1 Ob-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrobromid [a) eljárás] 50 mg (0,20 mmól) ( — )-transz-(4aS, lObS) -7-metoxi-1,2,3,4,4 a,5,6,1Ob-oktahidrobenzo [f] kinolin-hidrokloridot nitrogéngáz alatt 48%-os vizes hidrogén-bromidban 2 óra hosszat 125°C-on melegítünk. Ezután a hidrogén-bromidot elpárologtatjuk, és a maradékot metanol és éter elegyéből átkristályosítva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
