193569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tri- és tetrapeptidek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193569 kapszula 5 mg hatóanyagot (szabad pepiidre számítva). b) Tablettakészítmény összetétel: Vegyület Avicel PH 101 Hidroxi-propil-cellulóz Polivinil-pirrolidon K30 Magnézium-sztearát Laktóz BP c) Fagyasztva szárított mény összetétel: Vegyület Mannitol Víz (injekció céljára) 27 tartalmazzon 5.0 mg 22,5 mg 9.0 mg 6.0 mg 0,75 mg 150,0 mg-ig injekciókészít-5.0 mg 62,5 mg 2.0 ml-ig 10 15 Az összetevőket a víz 9/10 részében feloldjuk, majd a teljes mennyiségre kiegészítjük. Ezután steril körülmények között a szűréssel sterilizált oldatot megfelelő steril fiolákba töltjük, fiolánként 2,5 ml mennyiségben, majd részlegesen bezárjuk fagyasztott dugóval és megfagyasztjuk, végül alumínium fedővel lezárjuk inert gáz atmoszférában, d) Kúpkészítmény összetétel: Vegyület 5,0 mg Szilárd zsír BP 1000,0 mg-ig e) Dermális lemosófolyadék összetétel: Vegyület 0,4 g Szorbitán-monolaurát 0,6 g Poliszorbát 0,6 g Ketosztearil-al kohol 1,2 g Glicerin 6,0 g Metil-p-hidroxi-benzoát 0,2 g Tisztított víz BP 100,0 ml-ig 20 25 30 35 A metil-p-hidroxi-benzoátot és a glicerint 40 75°C-on 70 ml vízben oldjuk, a szorbitán-mono-laurátot, a poliszorbát 20-at és a keto-sztearil-alkoholt 75°C-on összeolvasztjuk és a vizes oldathoz adagoljuk. A kapott emulziót homogenizáljuk, állandó keverés közben 45 lehűtjük, hozzáadjuk a maradék vízben oldott hatóanyagot, és a teljes homogenitásig keverjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 50 1. Eljárás (I) általános képletű peptidek — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy amidinocsoport, '55 R2 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy karbamilcsoport, X2 jelentése (a) általános képletű D-konfigurációjú csoport, gQ Z1 és Z2 jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, halogénatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, és legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő, m jelentése 3 vagy 4 és n jelentése 0, 1 vagy 2, feltéve, ha R3 jelentése karbamilcsoport, n jelentése mindig 1 — és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a fenti és Y1 jelentése olyan gyök, amelynek szekvenciája azonos az (I) általános képletű vegyület megfelelő N-terminális részgyökének szekvenciájával — valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben Y2 jelentése azonos a fenti peptid fennmaradó részével, és szekvenciája azonos a megfelelő C-terminális részgyök szekvenciájával — a (II) és (III) általános képletű vegyületek kívánt esetben a megfeleld helyen védve és/vagy aktiválva lehetnek, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, b) valamely (IV/1 ) általános jtépletü C-terminális peptidkarbonsavat— a képletben R1 és X2 jelentése a tárgyi kör szerinti és Q jelentése hidroxilcsoport — vagy reakcióképes származékát valamely (VI) általános képletű aminovegyülettel — a képletben R2, Z\ Z2 és n jelentése a tárgyi kör szerinti — reagáltatunk, vagy c) valamely. (IV/1) általános képletű C-terminális peptidkarbonsavat — a képletben R1 és X2 jelentése a tárgyi kör szerinti és Q jelentése (IV/2) általános képletű csoport, amelyben R2, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy reakcióképes származékát am dálunk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R2, R3, Zl, Z2 és n jelentése a fenti és X2 jelentése (b) képletű csoport — a képletben R5 jelentése hidrogénatom — amidinálunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével nyert (I) általános képletű peptidet — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3, X2, Z1, Z2 és n jelentése a tárgyi kör szerinti — amidinálunk, és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével nyert terméket sav addíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R1, R2, X2, Z1, Z2 jelentése az 1. igénypont tárgyi köre szerinti, n jelentése 1 és R3 jelentése karbamoilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű peptidésztert — a képletben R\ R2, X2, Zl, Z2 jelentése a fenti és OR4 jelentése alkalmas helyettesíthető alkoxi-, aralkoxivagy ariloxicsoport — ammóniával reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R1, R2, X2, Z', Z2 jelentése az I. igénypont tárgyi köre szerinti, R3 jelentése hidrogénatom és n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rl és X2 jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékát valamely (VI) általános képletű vegyülő 28
