193568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17 alfa-halogén-etinil-17béta-nitro-oxi-szteroidok előállítására
193568 Ez előnyös abból a szempontból is, hogy az ezüstsók alkalmazása kevésbé szennyezi a környezetet. Az (I) általános képletü vegyületeket 5 49,9%-os kitermeléssel lehet átalakítani a (III) általános képletü vegyületekké. A Chem. Berichte [111, (1978) 3086—3093] irodalmi helyen ismertetett eljárással 64%-os hozammal nyerhető a 17a-formiloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion, majd ez 79,5%-os hozammal alakítható át 17a-hidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dionná. A vegyület brómozása a 21-helyzetben nem vezet kielégítő eredményhez; előnyösebb, ha a vegyületet először Stork eljárása szerint 15 21-jód-származékká alakítják, és a jódatomot acetoxicsoportra cserélik, a kitermelés 37,1%. A következő példák a találmány szerinti eljárást mutatják be. A megadott kitermelési 20 százalékok minden esetben az elméletileg kiszámított kitermelésre vonatkoznak. 1. példa a) 50 ml ecetsavanhidridben levő 5,0 g 17a-etinil -17ß-hidroxi-4,9 (11) -androsztadién-3- 25 -önhöz [J. Org. Chem., 44, 1582 (1979)] —20°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 5,4 ml füstölgő salétromsavat. A reakcióelegyet ezt követően jeges vízre öntjük, a kivált terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk, és ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk. így 4,8 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-4,9(l 1 )-androsztadién-3-ont kapunk; a vegyület olvadáspontja: 134,6°C (bomlás közben). b) 20 ml l-metil-2-pirrolidonban levő 4,0 g 17a-etinil- 17ß-nitrooxi-4,9( 11 ) -androsztadién-3-ont szobahőmérsékleten 2,3 g N-bróm-szukcinimiddel és 150 mg ezüst-nitráttal reagáltatunk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a kivált terméket leszivatjuk, majd etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ilyen módon habos anyag formájában 4,0 g 17a-brómetinil-17ß-nitrooxi-4,9( 11 ) - 45-androsztadién-3-ont kapunk. [a]^° =+12,0 (kloroform). 2. példa a) 4,5 g 17a-etinil-17ß-hidroxi-6a-metiI-4-androsztén-3-on [J. Am. Chem. Soc., 80, 4717 (1958)] 50 ml ecetsavanhidriddel készült elegyéhez —20°C-on 5,1 ml füstölgő salétromsavat adunk. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, a kiváló terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és nátrium-szul- 55 fát felett szárítjuk. 3,9 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-6a-metil-4-androsztén-3-ont kapunk, op.: 128°C (bomlás közben). 3 b) 2,8 g I7a-etinil-17ß-nitrooxi-6a-metil-4-androsztén-3-on 15 ml 1-metil-2-pirrolidonnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 1,5 g N-bróm-szukcinimidet és 100 mg ezüst-nitrátot keverünk, 30 perc elteltével a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 2,8 g 17a-brómetinil-6a-metil -17ß-nitrooxi-4-androsztén-3-ont kapunk, op.: 108°C. 3. példa 40 ml acetonban 2,0 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-4-androsztén-3-ont 1,1 g N-bróm-szukcinimiddel és 100 mg ezüst-nitráttal 90 percig keverünk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe belekeverjük, majd a kivált terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és ezt követően szárítjuk. Ilyen módon 1,8 g 17a-brómetinil-17ß-nitrooxi-4- -androsztén-3-ont kapunk, habos anyag formájában. [a]^° = 26,3 (kloroform) 4. példa A 3. példában leírtakkal analóg módon 1,8 g 17a-etinil-17ß-nitrooxi-4-öszt+n-3-ont N-bróm-szukcinimiddel és ezüst-nitráttal reagáltatunk. Szilárd hab alakjában 1,6 g 17a-brómetinil-17ß-nitrooxi-4-öszt+n-3-on terméket izolálunk. [a]£° = 2,3 (kloroform). 5. példa 80 ml 1-metil-2-pirrolidonban levő 16,0 g 17a-etinil -17ß-nitrooxi -1,4-androsztadién-3- -onhoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 8,5 g N-bróm-szukcinimidet és 500 mg ezüst-nitrátot. 45 perc múlva a reakcióelegyet jeges vízbe keverjük. A kivált terméket leszivatjuk, etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk, és ezt követően szárítjuk. Hab alakjában 15,6 g 17a-brómetinil-17ß-nitrooxi-1,4- androsztadién-3-ont kapunk. [a]£° = 8,0 (kloroform). SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletü 17-halogénetinil-szteroidok előállítására — a képletben R3 és R4jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése brómatom vagy jódatom, ..... jelölés egyszeres vagy kettős kötést jelent —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — ahol r3. r< és a szaggatott vonalak jelentése a tárgyi kör szerinti, salétromsavval reagáltatunk, és a kapott vegyületet brómozószerrel vagy jódozószerrel reagáltatjuk inert oldószerben, valamely ezüstsó jelenlétében. 2 lap rajz képletekkel 3
