193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
(93566 pott oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 3,7 súlyrész (90,2%) mennyiségben 3-(2,6-dimetil-fenil)-l-metil-l,3,8-triaza-spiro [4,5] dekán-4- -on-t (245. vegyület) kapunk maradékként. Hasonló módon állítható elő a 3- (2,6-dimet il -fenil) -1-etil-1,3,8-triaza-spiro [4,5] dekán-4-on (246. vegyület} maradékként. 63. példa Keverés közben 1,33 súlyrész 7-oxa-biciklo [4.1.0] heptán és 3,7 súlyrész 3-(2,6-dimetil - fenil) -1-metil-l ,3,8-triaza-spiro [4,5] dekánkon 24 súlyrész etanol és 30 súlyrész víz elegyével készült oldatát 110°C hőmérsékletű olajfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 34 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot acetonítrilből kristályosítjuk. így 2,6 súlyrész (52%) mennyiségben a 169°C olvadáspontú transz-3- (2,6-dimetil-fenil) -8- (2-hidroxi-ciklohexil) - -1-metil-l,3,8-triaza-spiro [4,5] dekánkon -t (247. vegyület) kapjuk. 64. példa 4 súlyrész 2-propanon, 3,9 súlyrész 3-(2,6- -dimetil-fenil) -1 -etil-1,3,8-triaza-spiro [4,5] dekánkon, 1 súlyrész 5%-os etanolos tiofén-oldat és 120 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben eldörzsöljük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,36 súlyrész (7,3%) mennyiségben a 250,8°C olvadáspontú 3- (2,6-dimetil-fenil) -1 -etil-8- ( 1 -metil-etíl)-1,3,8-triaza-spiro [4,5] dekán-4-on-monohidrokloridot (248. vegyület) kapjuk. Az oszlopot ezután tovább eluáljuk triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. Szárazjégből és 2- -propanonból álló fürdőben történt lehűtés után a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 0,85 súlyrész (19%) mennyiségben a 114,2°C olvadáspontú 3-(2,6-dimetil-fenil)-l-etil-8-(l-metil-etil)-1,3,8-triaza-spiro [4,5] dekán -4 - -on-t (249. vegyület) kapjuk. 65. példa 8,25 súlyrész 4- (dimetil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil ) -4-piperidin-karboxamid, 6,36 súlyrész nátrium-karbonát és 180 súlyrész tetra- 34 63 hidrofurán elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,49 súlyrész 2-klór-acetonitrilt. Az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet keverés közben 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd triklór-metánnal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szilárdítjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 6,53 súlyrész (69,2%) menynyiségben a 193,3°C olvadáspontú l-(ciano-metil)-4-(dimetil-amino)-N- (2,6-dimetil-fenil) -4-piperidin-karboxamidot (250. vegyület) kapjuk. 6 súlyrész 250. vegyület és 320 súlyrész, ammóniával telített metanol elegyét normál nyomáson és 20°C hőmérsékleten 3 súlyrész Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket kiszűrjük, majd szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 5,14 súlyrész (84%) mennyiségben a 162,6°C olvadáspontú 1- (2-amino-etil) -4- (dimetil-amino) -N- (2,6- -dimetil-fenil) -4-piperidin-karboxamidot (251. vegyület) kapjuk. Keverés közben 1,2 súlyrész 7-oxa-biciklo [4.1.0] heptán, 3,19 súlyrész 251. vegyület, 25 súlyrész víz és 20 súlyrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 93:7 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,63 súlyrész (63,2% ) mennyiségben a 141,8°C olvadáspontú transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil)-1- [2-( (2-hidroxi-ciklohexil) -amino) - -etil] -4-piperidin-karboxamidot (252. vegyület) kapjuk. 66. példa A 63. példában ismertetett módon megfelelő kiindulási anyagokból állítható elő a 207,0°C olvadáspontú transz-4-(dimetil-amino) -1 - (2-hidroxi-ciklohexil ) -N- (4-hidroxi - -2,6-dimetil-fenil)-4-piperidin-karboxamid. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok — a képletben 64 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
