193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamidot (229. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil ) -1 - (2- (etil-amino) -ciklohexil) -4-piperidin-karboxamid (230. vegyület), olvadáspontja 176,1°C és transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-íenil) -1 - (2- (2-hidroxi-etil-amino) -ciklopentil)-4-piperidin-karboxamid (231. vegyület), olvadáspontja 168,8°C. 57. példa 1,4 súlyrész N-(2,6-dimetil-fenil)-4-(metil-amino) -1- ( 1 -metil-etil) -4-piper id in-ka rboxamid 60 súlyrész 2-propanonnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk néhány csepp, hidrogén-kloriddal telített 2-propanolt, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és 2- -propanon és kis mennyiségű víz elegyében 2 órán át keverjük. Ezután a terméket ismét kiszűrjük, majd levegőn szárítjuk. így 1,40 súlyrész mennyiségben a 219,8°C olvadáspontú N- (2,6-dimetil-fenil) -4- (metil-amino) -1- (1- -metil-etil) -4-piperidin-karboxamid-dihidroklorid-dihidrátot (232. vegyület) kapjuk. 58. példa Keverés közben 6 súlyrész transz-4-(dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) - I - (2-hidroxi-ciklohexil)-4-piperidin-karboxamid, 1,2 súlyrész (—)- (S- (R*,R*) )-2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav, 120 súlyrész acetonitril és 120 súlyrész 2-propanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával köze] 10 percen át forraljuk, majd az így kapott tiszta oldatot kristályosodni hagyjuk. A terméket kiszűrjük, majd acetonitril és 2-propanol 50:50 térfogat - arányú elegyéből 200 súlyrészből átkristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd ugyanezen oldószerelegy 144 súlyrésznyi mennyiségéből átkristályosítjuk. így 2,58 súlyrész (69%) mennyiségben a ( — )-transz-4-(dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1 - (2-hid roxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamid - ( — ) - (S - (R*, R*) ) -2,3-dihidroxi-bután-dikarboxilátot (2:1 mólarányú, 233. vegyület) kapjuk. [oc] 589 = —7,1251" (c=l%, metanol). Az előző bekezdésben kapott 233. vegyületből 2,58 súlyrész 100 súlyrész vízzel készült oldatához nátrium-karbonátot adunk, majd diklór-metánnal kétszeres extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot 50 súlyrész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítópisztolyban szárítjuk. így 1,55 súlyrész (72%) mennyiségben a 167,8°C olvadáspontú ( + )-transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1- (2-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamidot (234. vegyület) kapjuk. [^1589 = +2,37°C (c=l%, metanol), 59. példa Keverés közben 10 súlyrész transz-4-(dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) - 1 - (2-hidr-59 32 oxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamid, 2,05 súlyrész ( + )- (R-(R*,R*) )-2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav és 240 súlyrész, 50 térfogat% 2-propanolból és 50 térfogat% acetonitrilből álló elegy keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 percen át forraljuk, majd az így kapott tiszta oldatot kristályosodni hagyjuk. A terméket kiszűrjük, majd egymás után ötször átkristályosítjuk, az átkristályosításhoz acetonitril és 2-propanol előbb említett arányú elegyéből 360, 360, 304, 288, illetve 240 súlyrészt használva. így 3,49 súlyrész mennyiségben ( + )-transz-4-(dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1- (2-hidroxi-ciklohexil) -4-piperidin-karboxamid- (-f) - (R- (R*, R*) )-2,3-dihidroxi-bután-dikarboxilátot (2:1 mólarányú, 235. vegyület) kapunk. [a]589 = +7,8156°C (c=l%, metanol). Az előző bekezdés szerinti 235. vegyületből 3,49 súlyrész 150 súlyrész vízzel készült oldatához nátrium-karbonátot adunk, majd diklór-metánnal kétszeres extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot 80 súlyrész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 2,09 súlyrész (71%) mennyiségben a 167,2°C olvadáspontú (—)-transz-4-(dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1 - (2-hidroxi-ciklohexil)-4-piperidin-karboxamidot (236. vegyület) kapjuk. 60. példa 80 súlyrész, —5°C-ra lehűtött 2-propanolhoz 3,4 súlyrész metil-amint, majd 0°C:on cseppenként 6,6 súlyrész ecetsavat adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 14,05 súlyrész 3-oxo-piperidin-l-karbonsav-etilészter adagolását követően a keverést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. Ezt követően 10 súlyrész 2-izociano-l,3-dimetil-benzolt adagolunk, majd az így kapott elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, amikor maradékként 28 súlyrész (98%) mennyiségben 3- - (acetil-metil-amino)-3- ( (2,6-dimetil-fenil) - -amino-karbonil)-piperidin-1- karbonsav-etil - észtert (237. vegyület) kapunk. Keverés közben 28 súlyrész 237. vegyület, 30 súlyrész kálium-hidroxid és 100 súlyrész 2-propanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel háromszor felvesszük, a vizet minden alkalommal elpárologtatva. A terméket ezután diklór-metánnal kétszeresen végzett extrahálás útján különítjük el. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverve 8,52 súlyrész meny-60 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
