193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására

-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propilvagy butilcsoportot említhetjük. Az alkenilcsoportra például 2-propenil-, 2-butenil-, 3- -butenil- vagy a 2-pentilcsoportot említhetjük. A cikloalkilcsoportra példaképpen a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy a ciklohexilcsoportot említhetjük. A cikloalkenilcsoport ciklopentenil- vagy ciklohexenilcsoport lehet.

Az (1) általános képletű vegyületek szerkezetükben keto-enol rendszert vagy az utóbbiak vinilóg-rendszerét tartalmazhatják, következésképpen előfordulhatnak mind keto; mind enol-íormájukban.

Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom és Ar 2,6-dimetil- fenil-c.soportot jelent.

Különösen előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom, Ar 2,6- -dimetil-fenil-csoportot jelent és L jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített cikloalkilcsoport.

A leginkább előnyös vegyület a 4-(dimetil-amino>-N - (2,6-dimeti 1 -fenil) -1- (2-hidroxi-cíklohexil) -4-piperidin-karboxamid, valamelyik gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája.

Az R1 és R2 helyén metiléncsoporttól eltérő (I) általános képletü vegyületek, azaz az (I-a) általános képletű vegyületek — a képletben m, n, Ar, L és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R'~ű és R2~° jelentése azonos R1 és R2 jelentésével, de együtt metiléncsoporttól eltérőek — a találmány értelmében olyan amidálási reakcióban állíthatók elő, amelynek során valamely (II) általános képletű karbonsavat — a képletben m, n, L, R2~ö és R3 jelentése a korábban megadott — vagy valamelyik reakcióképes származékát, célszerűen savhalogenidjét, savanhidridjét vagy reakcióképes észterét valamely (III) általános képletü aminnal — a képletben Ar és R1_u jelentése a korábban megadott — reagáltatunk. Az amidálási reakció célszerűen úgy hajtható végre, hogy a reaktánsok elegyét keverjük és kívánt esetben eközben melegítjük olyan, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, mint például egy halogénezett szénhidrogén (így például diklór-metán), aromás szénhidrogén (így például metil-benzol) vagy éter (így például dietil-éter vagy tetrahidrofurán). Egy alkalmas bázis, így például egy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidrid (például nátriumvagy kalcium-hidrid), alkálifém-alkil (például butil-1ítium) vagy alkálifém-amid (például lítium-amid vagy nátrium-amid) növelheti a reakciósebességet. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat előnyösen eltávolítjuk a reakcióelegyből olyan jól ismert módszerekkel, mint például az azeotróp desztilláció, komplexképzés vagy sóképzés.

3

Az R2~° helyén hidrogénatomot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületek, azaz az (I-a-1 ) általános képletű vegyületek közelebbről olyan amidálási reakcióban állíthatók elő az R2-ű helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületből, amelynek során valamely (II) általános képletű vegyületet először valamely (IV) általános képletü gyűrűs anhidriddé alakítunk és azután az utóbbit reagáltatjuk valamely (III) általános képletű vegyülettel. Ezt a reakciósort az A reakcióvázlatban mutatjuk be.

A (Il-a) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű oxazolidin-dionokká való átalakítását általában egy alkalmas oldószerben karbonilcsoport kialakítására képes reagens, például foszgén vagy klórhangyasav-észterek (így például klórhangyasav-triklór-metilészter, klórhangyasav-etilészter vagy klórhangyasav-fenil-metilészter) jelenlétében hajthatjuk végre. A (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását pedig keverés és — kívánt esetben — melegítés közben, adott esetben egy alkalmas oldószerben végezzük.

Az R'~a helyén hidrogénatomot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületeket, azaz az (I-a-2) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános ketont valamely (VI) általános képletű aminnal és valamely (VII) általános képletű izonitrillel reagáltatunk egy megfelelő Y~ általános képletű anion jelenlétében, a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban a helyettesítők jelentése a korábban megadott.

A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat egy alkalmas oldószerben — 10°C és +25°C közötti hőmérsékleten elegyítjük, majd az így kapott reakcióelegyet megemelt hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján melegítjük. Az Y“ anionra célszerű példaként említhetjük a karbonsavaknak, például az ecetsavnak megfelelő anionokat, és a B reakcióvázlatban említett M+ kation egy alkalmas alkálifém-kation, például nátrium- vagy kálium-kation lehet.

Az R1 és R2 helyén együttesen metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (I-b) általános képletű vegyületek általában az R1-“ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I-a-1 ) általános képletű vegyületekből, azaz (I-a-l-a) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, az utóbbiakat formaldehiddel vagy az utóbbi valamelyik polimer formájával, például poli (oxi-metilén)-nel reagáltatva egy alkalmas oldószerben, például N.N-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban vagy hexametil-foszr forsav-triamidban 25°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes helyettesítői kívánt esetben egymásba ala4

193566

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4