193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 oxid és 60 súlyrész 2-propanoI elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz 100 sűlyrész vizet adunk. Ezt követően, a reakcióelegyet eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd lehűtjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,09 súlyrész (67%) mennyiségben a 166,6°C olvadáspontú transz-4- (dimetil-amino)-N- (2,6-dimetil-fenil)-3’-hidroxi- [l,4’-bipiperidin] -4-karboxamidot (210. vegyület) kapjuk. Hasonló módon a megfelelő 3-piperidinil-analógból kiindulva állítható elő a 180,6°C olvadáspontú transz-4-(dimetil-amino) - N -- (2,6-dimetil-fenil) -4’-hidroxi- [1,3’-bipiperidin] -4-karboxamid (211. vegyület). 49. példa 10 súlyrész 2 normál tetrahidrofurános acetaldehid-oldat, 4 súlyrész transz-4-(dimetil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-4’ -hidroxi- [l,3’-bipiperidin] -4-karboxamid, 1 súlyrész' 4%-os etanolos tiofén-oldat és 80 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 3,0 súlyrész (68,6%) mennyiségben a 173,3°C olvadáspontú transz-4- (dimetil-amino)-N- (2,6-dimetil-fenil) - 1 ’-etil-4’-hidroxi- [ 1,3’-bipiperi - din] -4-karboxamidot (212. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) - -1 ’-etil- [ 1,4’-bipiperidin] -4-karboxamid (213. vegyület), olvadáspontja 147,3°C; transz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1 ’-etiI-3’-hidroxi- [ 1,4’-bipiperidin] - -4-karboxamid (214. vegyület), olvadáspontja 182,1°C és cisz-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -1 ’-etil-3’-metoxi- [1,4’-bipiperidin] -4-karboxamid (215. vegyület), olvadáspontja 156,5°C. 50. példa 3,9 súlyrész transz-4-(dimetil-amino)-N- (2,6-dimetil-fenil)-1- (2- (fenil-metil-amino) - -ciklohexil)-4-piperidin-karboxamid és 210 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiurnkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a 55 30 katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot meleg diizopropil-éterben keverjük, majd lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük, szárítjuk és szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítópisztolyban szárítjuk. így 1,94 súlyrész (51,8%) mennyiségben a 168,3°C olvadáspontú transz-1-(2- -amino-ciklohexil) -4- (dimetil-amino) -N- (2,6- -dimetil-fenil)-4-piperidin-karboxamidot (216. vegyület) állíthatjuk elő. Hasonló módon állítható elő a 131,5°C olvadáspontú transz-1-(2-amino-ciklopentil)-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -4-piperidin-karboxamid (217. vegyület) is. 51. példa Keverés közben 1,2 súlyrész transz-1-(2- -amino-ciklohexil)-4- (dimetil-amino) -N- (2,6- -dimetil-fenil)-4-piperidin-karboxamid és 50 súlyrész ecetsav elegyéhez cseppenként hozzáadunk 0,3 súlyrész ecetsavanhidridet, majd az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk és az így kapott vizes elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet ezután diklór-metánnal extraháljuk, majd az így kapott emulziót Hyflo-márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrletből a fázisokat különválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a terméket kiszűrjük és szárítópisztolyban szárítjuk. így 0,88 súlyrész (66,6%) mennyiségben a 275,3°C olvadáspontú transz-1-(2-(acetil-amino)-ciklohexil)-4- (dimetil-amino) -N- (2,6-dimetil-fenil) -4-piperidin-karboxamidot (218. vegyület) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 199,4°C olvadáspontú transz-1- (2- (acetil-amino) -ciklopentíl) -4- (dimetil-amipo) -N- (2,6-dimetil - -fenil)-4-piperidin-karboxamid (219. vegyület), olvadáspontja 199,4°C. 52. példa Keverés közben 2,6 súlyrész transz-1-(2- -amino-ciklohexil)-4- (dimetil-amino) -N- (2,6- -d ímetil-fenil ) -4-piperidin-karboxamid, 1,35 súlyrész N,N-dietil-etil-amin és 75 súlyrész triklór-metán elegyéhez hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,9 súlyrész metán-szulfonil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk, majd addig adunk hozzá triklór-metánt, míg homogénná válik. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, majd a szerves fázist megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. 56 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
