193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására

193566

4- (acetil-metil-amino) -4- [ ( (2-klór-6-metiI- fenil) -amino) -ka rbonil] -1-piperidin-karbonsav-etilészter (4. vegyület);

4- (acetil-metil-amino)-4- [( (2,6-dimetil-fenil) -amino) -karbonil] -3-metoxi-l -piperidin - -karbonsav-etilészter (5. vegyület);

(A+B)-4- (acetil-metil-amino)-4- [ ( (2,6-dimetil -fenil) -amino)-karbonil ] -3-metil-l-piper idin-karbonsav-metilészter (6. vegyület);

4- (acetil-metil-amino) -4- [( (2,6-dimetil - -fenil) - amino) -karbonil] -2-metil-1 -piperidin-karbonsav-etilészter maradékként (7. vegyület);

4- (acetil-metil-amino) -4- [ ( (4-metoxi-2-metil-fenil) -amino) -karbonil] -1-piperidin-karbonsav-etilészter (8. vegyület);

4 - (acetil-metil-amino) -4- [ ( (2-metoxi-fenil) -amino) -karbonil] -1-piperidin-karbonsav-etilészter (9. vegyület);

4-(acetil-metil-amino) -4- [ ( (5-klór-2-metil-fenil) -amino) -karbonil] -1 -piperidin-karbonsav-etilészter (10. vegyület);

4- (acetil-metil-amino) -4- [( (2,4,6-trimetil-- fenil) -amino) -karbonil] -1-piperidin-karbonsav-etilészter (11. vegyület); és

4 - (acetil-metil-amino) -4- [ ( (4-metoxi-2,6- -dimetil-fenil)-amino) -karbonil] -1 -piperídin-karbonsav-etilészter (12. vegyület).

17. példa

Nitrogénatmoszférában száraz jégből és 2- -propanonból álló fürdőben 45,5 súlyrész dietil-étert —50°C-ra lehűtünk, majd hozzáadunk 25 súlyrész 1-lítium-butánt —40°C és —50°C közötti hőmérsékleten. Az így kapott elegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk 6,57 súlyrész 4-butoxi-2,6-dimetil-benz - amin 14 súlyrész dietil-éterrel készült oldatát 30 perc leforgása alatt, a hőmérsékletet —45°C körül tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 15 percen át —40°C-on keverjük, majd 45 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 8,95 súlyrész 4-(dimetil-amino) -1- (fenil-metil) -4-piperidin-karbonsav-etilészter 14 súlyrész dietil-éterrel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk majd ezen a hőmérsékleten 1 éjszakán át tartjuk. Ezt követően a dietil-étert ledesztilláljuk, miközben a reakcióelegyhez 90 súlyrész tetrahidrofuránt adunk. Ezután keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órás forralást végzünk, majd lehűtés után a reakcióelegyhez 2-propanol és víz elegyéből 8 súlyrészt adunk. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 4,03 súlyrész (30%) mennyiségben a 195°C olvadáspontú N-(4-butoxi-2,6-33

-dimetil-fenil) -4- (dimetil-amino) -1 - (fenil-metil)-4-piperidin-karboxamidot (13. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

4- (dimetil-amino) -1- (fenil-metil) - N- (3 -- (trifluor-metil) -fenil) -4-pipe rid in- ka rbox - amid (14. vegyület) maradékként;

4- (dimetil-amino) -N- (4- (dimetil-amino) - -2,6-dimetil-fenil) -1- (fenil-metil )-4-piperidin-karboxamid (15. vegyület), olvadáspontja 196,8°C;

N-(3-bróm-2,6-dimetil-fenil)-4-(dimetil - -amino) -1- (fenil-metil) -4-piper i din-ka rboxamid (16. vegyület);

N- (2,6-dimetil-fenil) -4- (4-morfolinil) -1 -- (fenil-metil) -4-piperidin-karboxamid (17. vegyület) és

transz-4- (dimetil-amino) -N- ( 2,6-dimetil-fenil) -1 -(2-metoxi-ciklohexil) -4-piperidin - -karboxamid (18. vegyület), olvadáspontja 131,5°C.

18. példa

31,8 súlyrész l-metil-2,4-dioxo-3-oxa-l,8- -diaza-spiro [4,5] dekán-8-karbonsav-fenil-metilészter és 36,3 súlyrész 2,6-dimetil-benzamin elegyét 48 órán át 160°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, elálószerként triklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot petrol-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük, majd petrol-éterből átkristályosítjuk. így 22,6 súlyrész menylyíségben a 156,8°C olvadáspontú 4- ( (2,6- dimetil-fenil) -amino-karbonil)-4- (metil-amino) -1-piperidin-ka rbonsav-fenil-metilész tért (19. vegyület) kapjuk.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

4-(metiI-amino)-4- (fenil-amino-karbonil)-i-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter (20. vegyület) maradékként és

4- [( (5-klór-2-metil-fenil) -amino) -karbond] -4- (etil-a minő) -1-piperidin-karbonsav-fenil-metilészter (21. vegyület), olvadáspontja 125°C.

19. példa

4 súlyrész N-(4-butoxi-2,6-dimetil-fenil) - -4- (dimetil-amino) -1- (fenil-metil)-4-piperidin -karboxamid és 120 súlyrész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk, majd az így kapott oldatot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 2,2 súlyrész (70,5%) mennyiségben a 190°C olvadáspontú N-(4-34

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65