193566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-alfa-amino-karboxamid-származékok előállítására
193566 26 7. példa Jeges fürdővel végzett hűtés közben 39 súlyrész transz-2- (fenil-metil-amino) -ciklopentanolt 100 súlyrész ciano-metánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz egymás után 60,3 súlyrész trifenil-foszfint, 60 súlyrész ciano-metánt, 31,2 súlyrész tetraklór-metánt és 20,6 súlyrész N,N-dietil-etil-amint adagolunk. Ekkor endoterm reakció megy végbe. A reakcióelegyet ezt követően 8°C-on 8 órán át keverjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezt követően szűrést végzünk, majd a szűrőlepényt hideg ciano-metánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékhoz 175 súlyrész petrolétert adunk és ismét bepárlást végzünk. A maradékot 5 percen át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot desztillálásnak vetjük alá. így 29,8 súlyrész (84%) mennyiségben 6-(fenil-metil)-6- -aza-biciklo [3.1.0] hexánt (12. köztitermék) kapunk, amelynek forráspontja 71—86°C 0,5 mmHg nyomáson. 8. példa Keverés közben 100 súlyrész 4-(metil-amino)-l - (fenil-metil) -4-piperidin-karboxamid és 1000 súlyrész tömény sósavoldat elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradt olajat 250 súlyrész 6 normál sósavoldatból kristályosítjuk. A kapott szilárd terméket 200 súlyrész 6 n sósavoldatból átkristályosítjuk, 58 súlyrész mennyiségben a 246—255°C olvadáspontú (bomlik) 4-(metil-amino)-l-(fenil-metil)-4-piperidin-karbonsavat (13. köztitermék) kapva dihidroklorid só formájában. 101,7 súlyrész 4-(metil-amino)-1-(fenil-metil)-4-piperidin-karbonsav-dihidroklorid 300 súlyrész vízzel készült oldatához addig adagolunk ammónium-hidroxid-oldatot, míg a képződött csapadék újból feloldódik. Ezt követően az oldatot ecetsavval semlegesítjük, majd lehűtjük, a kivált terméket kiszűrjük és vákuumban 120°C-on szárítjuk. így 49,8 súlyrész mennyiségben a 272°C olvadáspontú 4- (metil-amino) -1 - (fenil-metil) -4-piper idin-karbonsavat (14. köztitermék) kapjuk. 4- (metil-amino) -1 - (fenil-metil) - 4- piperidin-karbonsav és 22 súlyrész nátrium-hidroxid 700 súlyrész vízzel készült oldatát normál nyomáson és 30°C-on 5 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet fázisaira szétválasztjuk. A vizes fázis bepárlásakor maradékként 89,7 súlyrész mennyiségben 4-(metil-amino)-4-piperidin-karbonsav-nátriumsót kapunk. (15. köztitermék) . 90 súlyrész 4-(metil-amino)-4-piperidin - -karbonsav-nátriumsót feloldunk 1200 súlyrész víz és 2 súlyrész nátrium-hidroxid keverékében, majd az így kapott oldathoz még további 20 súlyrész nátrium-hidroxidot adunk. 25 Az így kapott oldatot 108 súlyrész tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd 5°C-ra lehűtjük. Keverés közben az így kapott elegyhez 1,5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 89,7 súlyrész klórhangyasav-fenil-metilészter 162 súlyrész tetrahidrofuránnal készült oldatát úgy, hogy a hőmérséklet 10°C alatt maradjon. Az adagolás befejezését követően a keverést 3,5 órán át folytatjuk ügy, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét jeges fürdővel 10°C alatt tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 3-szor dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist ecetsavval semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 108 súlyrész (74%) mennyiségben a 250°C-nál magasabb olvadáspontú 4-(metil-amino) -1 - (fenil-metoxi-karbonil) -4- -piperidin-karbonsavat (16. köztitermék) kapjuk. 107 súlyrész 4- (metil-amino) -1 - (fenil-metoxi-karbonil)-4-piperidin-karbonsav 1500 súlyrész 1,4-dioxánnal készült szuszpenzióján keverés közben először 30 percen át szobahőmérsékleten, majd 1,75 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben gázalakú foszgént buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyen száraz nitrogéngázt vezetünk át, miközben szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot dimetil-benzolban feloldjuk. A kapott oldatot forrásban lévő vízfürdőn vákuum alatt bepároljuk. így maradékként 116,5 súlyrész menynyiségben 1 -metil-2,4-dioxo-3-oxa-1,8-díaza-spiro [4,5] dekán-8-karbonsav-fenil-metilésztert (17. köztitermék) kapunk. 9. példa Keverés közben 184 súlyrész 4-(4-morfolinil) -1 - (fenil-metil) -4-piperidin-karboxamid 2880 súlyrész 12 normál sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 napon át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 1000 súlyrész vízben feloldjuk, majd az így kapott oldatot először nátrium-hidroxid-oldattal 7—8 pH értékig meglúgosítjuk. Ezt követően az oldatot egymás után háromszor triklór-metánnal, majd egyszer dietil-éterrel mossuk. Ezt követően nátrium-hidroxiddal további lúgosítást végzünk, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük, ezután pedig víz és 50%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyéből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd vízből átkristályosítjuk. így 101,7 (54,6%) mennyiségben 4- (4-morfolinil) -1- (fenil-metil) -4-piperidin-karbonsav-nátriumsót (18. köztitermék) kapunk. Keverés közben 4,9 súlyrész 4-(4-morfolinil) - 1 - (fenil-metil) -4-piperidin-ka rbonsav-nátriumsó és 100 súlyrész hexametil-foszforsav-triamid elegyét 160°C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük, és lassan hozzáadunk 1,84 súlyrész bróm-etánt. A keverést ezután 24 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 400 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
