193557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omeprazol sóinak előállítására
5 193557 6 szuszpenziót további 2 liter etil-acetát hozzáadása után még keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson 40°C-on egy éjszakán át szárítjuk, így 975 g (92%) omeprazol-nátrium-sót kapunk, amely 208-210°C-on olvad. NMR-spektrum: delta (D20): 1,85 (s, 3H); 2.1 (s, 3H) ; 3,5 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) : 4,75 (s, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,15 (d, 1H). 2. példa Omeprazol-nátrium-só 13 liter tetrahidrofurán és 296 g (3,7 mól) nátrium-hidroxid 50%-os vizes oldatának elegyéhez élénk keverés közben 1300 g (3,77 mól) omeprazolt adunk, és a keverést még 45 percig folytatjuk. 5,7 liter triklór-etilént adunk az elegyhez, és a keverést éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet -4-5°C-ra hütjük és 3 óra hosszat keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és 5 liter triklór-etilénnel mossuk, majd csökkentett nyomáson 50°C-on szárítjük, így 1314 g (95%) 208-210°C-on olvadó omeprazol-nátrium-sót kapunk. 3. példa Omeprazol-kálium-só 1,60 g (0,0285 mól) kálium-hidroxid ionmentes vízzel készült oldatához 10,0 g (0,029 mól) omeprazolt, majd 50 ml metilén-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig élénken keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal mossuk, és Celiten szűrjük. Szárazra párláskor kristályos maradékot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk, így 148-150°C-on olvadó (vízben oldódó) omeprazol-kálium-só válik ki. 4. példa Diomeprazol-kalcium-só-dihidrát 17,9 g (0,161 mól) vízmentes kalcium-kloridot 200 ml ionmentes vízben oldunk, és az oldatot élénk keverés közben 125 g (0,340 mól) omeprazol-nátrium-só 1250 ml ionmentes vízzel készült oldatához csepegtetjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 1 óra hoszszat folytatjuk. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, és ionmentes vízzel addig mossuk, míg az ezüst-nitrátos klorid-ion-reakció negatív lesz. Levegőn való szárítás és porítás után a kristályokat vákuumban 40°C-on 20 óra hosszat szárítjuk, így 104 g (80%) omeprazol-kalcium-só-dihidrátot kapunk, amely 182-184°C-on olvad. NMR-spektrum: delta (CDC13 -R 1 csepp DMSO-d6) : 2,0 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,6 (s, 3H) ; 3,7 (s, 3H); 4,5 (s, 2H); 6,7 (dd, 1H); 7.1 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); 8,15 (s, 1H). 5. példa Diomeprazol-magnéziutn-só-dihidrát 16,2 g (0,17 mól) vízmentes magnézium-klorid 625 ml ionmentes vízzel készült oldatát 125 g (0,340 mól) omeprazol-nátrium-só 1560 ml ionmentes vízzel készült oldatához csepegtetünk élénk keverés közben, és aztán a keverést szobahőmérsékleten további 1 óra hosszat folytatjuk. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük, majd ionmentes vízzel addig mossuk, míg az ezüst-nitrátos klorid-ion-reakció negatív lesz. Levegőn való szárítás és porítás után vákuumban 40°C-on 24 óra hosszat szárítjuk, így 111 g (87%) 177- -178°C-on olvadó omeprazol-magnézium-só-dihidrátot kapunk. 6. példa Diomeprazol-magnézium-só 0,35 g magnéziumot (0,0145 mól) 10 ml abszolút metanollal egy csepp szén-tetraklorid jelenlétében reagáltatunk) így metanolos magnézium-metilát oldatot kapunk. Még 10 ml metanolt adunk az oldathoz, és 10g (0,029 mólj omeprazol 200 ml metanollal készült oldatához csepegtetjük. Bepárláskor kristályos szilárd anyag formájában kapjuk a diomeprazol-magnézium-sót, amely 178-180°C-on olvad. 7. példa Omeprazol-tetrabutil-ammónium-só 3,8 g (0,010 mól) omeprazol-nátrium-sót adunk 3,5 g (0,010 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 0,42 g (0,0105 mól) nátrium-hidroxidot tartalmazó 15 ml ionmentes vízhez. 10 ml metilén-kloridot adunk az elegyhez és választótölcsérben rázzuk. A fázisokat elválasztva a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk, így 3,5 g (60%) omeprazol-tetrabutil-ammónium-sót kapunk. NMR-spektrum: delta (CDC13): 0,8-1,15 (m, 12H) ; 1,15-1,6 (m, 16H); 2,25 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,75-3,15 (m, 8H); 3,75 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,7 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,35 (s, 1H). 8. példa Omeprazol-guanidinium-só (C+(NH2)3) Guanidin-nitrátból és kálium-hidroxidból készült 50 ml etanolban oldott (0,0029 mól) guanidint 1,0 g (0,0029 mól) omeprazol-oldatához adunk és a kapott oldatot 15 percig keverjük. Az oldószer lepárolva 110-112°C-on olvadó, vízben oldódó omeprazol-guanidinium-sót kapunk. 9. példa Tetraomeprazol-titán-só 250 ml száraz izopropanolban oldott omeprazolhoz 1,03 g (0,0036 mól) titán-tetraizopropilátot adunk, és az elegyet nitrogén alatt szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. (Fehér csapadék képződik). Az oldószer lepárlása után kapott maradékot 3 alkalommal könnyű benzinnel mossuk és vákuumban szárítjuk, így fehér kristályos por alakjában kapjuk a tetraomeprazol-titán-sót, op.: 154°C. 10. példa Omeprazol-lítium-só 0,207 g (0,00865 mól) lítium-hidroxid ionmentes vízzel készült oldatához 3,0 g (0,0087 mól) omeprazolt, majd 25 ml metilén-kloridot adunk. Az elegyet 15 percig élén-5 10 <5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
