193556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid-származékok előállítására
5 193556 gukban ismert módszerekkel, pl. elemi hidrogénnel, katalizátor (pl. palládium-szén, Raney-nikkel, platina-oxid stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. A hexametilén-tetrammónium-csoportot ugyancsak ismert módon savasán hidrolizálhatjuk aminocsoporttá. Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű karbonsavak, illetve reakcióképes funkcionális származékaik ismert vegyületek vagy ismert Vegyületek előállításával analóg módon készíthetők. A találmányunk szerinti b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek ugyancsak ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Így pl. az R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén kilépő csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes funkcionális származékát az a) eljárásnál megadott körülmények között etanol-aminnal reagáltatjuk, majd a kapott N-(2- -hidroxi-etil)-benzamidot önmagában ismert módon, pl. halogénezőszerrel (pl. foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-oxi-kloriddal stb.), aril-szulíonil-halogeniddel (pl. tozil-kloriddal) vagy alkil-szulfonil-halogeniddel (pl. mezil-kloriddal) történő reagáltatással alakítjuk a kívánt (III) általános képletű vegyületté. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 és R4 együtt további kötést képeznek, pl. a megfelelő (II) általános képletű karbonsav vagy reakcióképes funkcionális származéka és etilén-imin reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót az a) eljárással analóg módon végezhetjük el. A c) eljá'rásnát kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek szintén ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így pl. egy (II) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes funkcionális származékát az a) eljárásnál ismertetett reakciókörülmények között egy (V) általános képletű vegyülettel reagál tatunk (mely képletben R5 jelentése a fent megadott). Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. Eljárhatunk oly módon is, hogy az R5 helyén ftálimido-, azido- vagy hexametilén-tetrammónium-csoportpt tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) általános képletű vegyület és ítálimid-kálium, alkáliíém-azid, illetve hexametilén-tetramin reakciójával állítjuk elő. A reakciót a b) eljárásnál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik — mint már említettük — monoaminooxidáz (MAO) bénító hatással rendelkeznek és e tulajdonságuk révén a gyógyászatban depreszszív állapotok és Parkinsonizmus kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek MAO-bénító hatását standard teszt-módszerekkel igazoljuk. A teszt-vegyületet patkányoknak orálisan adjuk be. Két óra múlva az állatokat leöljük és a MAO gátló hatást az agy és máj homogenizátumaban a Bíochem. Pharmacol. 12, 1439—1441 (1963) irodalmi helyen leírt módszerrel határozzuk meg oly módon, hogy szubsztrátumként fenil-etil-amint (2-KT5 mól-l"1) alkalmazunk tiramin helyett.,Az (I) általános képletű vegyületek ily módon meghatározott aktivitását és toxicitását az alábbi I. Táblázatban adjuk meg. A táblázatban az ED50/pmól kg, p.o. patkányon) és LD50 /mg/kg, p.o. egéren) értékeket közöljük. I, Táblázat 6 Te szt-vegyület ED s o LD50 N-/2-amino-etil/-p-klór-benzamid 5,5 1000-2000 N-/2-amino-etil/-p-fluor-benzamid 4 >5000 N-/2-amino-et il/-p-bróm-benzamid 4 500-1000 N-/2-amino-et il/-3,4-diklór-benzamid 10,3 1000-2000 N-/2-amino-etil/-2,4-diklór-benzamid 1,5 625-1250 N~/2-amino-etil/-benzamid 20 >5000 Az (I) általános képletű vegyületek MAO gátló hatásának igazolása céljából további (I) általános képletű vegyületekkel is elvégezzük a fenti kísérletet. Az eredményeket azonban nem az ED50 megadásával értékeljük, hanem a teszt-vegyületet patkányon állandó dózisban (100 pmól/kg, p.o.) adagoljuk és a %-os gátlást Határozzuk meg. A toxicitási adatok egéren p.o. adagolás mellett kapott LD50 értékek, mg/kg. A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. Táblázat Teszt-vegyület %-os LD50 gátlás N--/2-araino-etil /-p-anizoil-amid 33,1 2500-5000 N-/2-amino-etil/-m-anizoil-amid 63,7 1000-2000 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
