193547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7H-dibenzo [a,c]-ciklohept-5-én-7-on-származékok továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó antidepresszáns hatású és a gyomor- és bélrendszer fekélyeinek gyógyítására alkalmas készítmények előállítására
193547 polimerek (mint például a polietilén-glikol); az orális adagolásra szánt készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak ízesítő- és édesítőszereket is. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, különösen előnyös neurofarmakológiai, és különösen antidepreszszáns hatásokat mutatnak. A statisztika azt mutatja, hogy a depreszszíqs betegségek igen elterjedtek. A National Institute of Mental Health, Bethesda, USA (Országos Elmegyógyintézet) vizsgálatai szerint a felnőttek közel 16%-a kóros depreszsziós tüneteket mutat. A depresszió gyógyszeres kezelése során elsősorban triciklusos antidepresszánsokat alkalmaznak, leggyakrabban Amitriptilint és Imipramint. Mindezeknek az antidepresszáns szereknek az alkalmazásukat korlátozó, antikolinerg mellékhatásaik vannak, ilyen mellékhatások például a kábaság, szájszárazság, székrekedés, vizeletrekedés, aluszékonyság, szédülés, fejfájás, pulzusszám-növekedés, a látás romlása és állandósult reszketés. Ezért a gyógyszerkémiának továbbra is fontos célja olyan új típusú antidepresszáns szerek felfedezése, amelyeknek csekély szív- és érrendszeri, valamint központi idegrendszeri mellékhatásai vannak. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű végyületek farmakológiái vizsgálatai azt mutatják, hogy e vegyületek pszichofarmakológiai hatásspektruma a korábbi ilyen szerek spektrumától eltérő. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek meglepő módon alkalmasak a gyomor és a duodenum (12-ujjnyi bél) fekélyeinek gyógyítására. E vegyületek hatása azért különösen nagy jelentőségű, mivel alkalmazásuk során nem jelentkeznek a klasszikus triciklusos antidepresszánsok adagolása során jellemző módon megfigyelhető szív-mellékhatások. Érdemes itt megjegyeznünk, hogy a gyomor- és bélrendszerre kifejtett, a sav-kiválasztást gátló váratlan hatás nem antikolinerg mechanizmuson alapszik. Az alábbi I. táblázat adatai azt igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek szervetlen vagy szerves savakkal képzett, gyógyászatilag elfogadható sói antidepreszszáns hatást mutatnak, anélkül, hogy alkalmazásuk során kábító, antikolinerg vagy a keringést hátrányosan befolyásoló (kardiotoxikus) mellékhatások lépnének fel. 3 A TÁBLÁZAT EGYES SORAINAK MAGYARÁZATA A) A Reszerpinnel kiváltott hipotermia (testhőmérséklet-csökkenés) meghatározása egereken Askew szerint [Life Sei., % 725 (1963)], az antidepresszáns hatás vizsgálatának egyik módszere. A táblázatban megadjuk azt a legkisebb dózist, amelynek hatására a (végbélben mért) testhőmérséklet visszatér a normális értékre. B) Az antidepresszánsok antagonizálják a Tetrabenazin által kiváltott stimulusokkal (serkentő hatásokkal) szemben megnyilvánuló passzivitást és akcióhiányt, továbbá a normálistól eltérő testtartások felvételét és fenntartását [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 115, 1-31 (1958)]. A táblázatban azt a dózist adjuk meg, amelynek hatására az állatok viselkedése normalizálódik. C) A lokomotoros aktivitás a központi idegrendszerre gyakorolt serkentő vagy depresszáns hatást tükrözi. Az impulzus/perc egységekben kifejezett spontán motilitást (merzgékonyságot) egereken Irwin [Rew.Can. Bioi.., 20, 239 (1961)] szerint, egy fotoelektromos rendszerrel határoztuk meg. A táblázatban a margóra írt K-jelzés a kontrollcsoportot jelenti (kettős kontroll), az M-jelzés: Methaqualon (40 mg/kg, i.g.), és a W-jelzés a vizsgált vegyületet jelöli. D) Az alvás időtartamának meghosszabítása egy szokásos in vivo módszer a központi idegrendszeri, nyugtató vagy serkentő hatások vizsgálatára. A vizsgálatot egereken végezzük, amelyeknek intravénásán (a vénába) 82,5 mg/kg Hexobarbitált adunk. Meghatározzuk, hogy a vizsgált vegyület %osar mennyivel hosszabítja meg az alvás időtartamát a kontrollcsoporthoz képest. 4 MELLÉKHATÁSOK E) Az antikolinerg hatást egereken a pupilla tágulatával mérjük. F) Autonóm vizsgálati modell kutyákon, amelynek során intravénásán katecholamint adunk. A triciklusos antidepresszánsok már olyan kis dózisokban is potencirozzák (felerősítik) a noradrenalin és az adrenalin vérnyomásra kifejtett hatását, amely dózisokban az antidepresszánsok önmagukban semmiféle hatást nem gyakorolnak a vérnyomásra. Az alábbi összehasonlító vizsgálat igazolja az 5-(dietil-amino-etoxi) - 7H - dibenzo(a,c)ciklohept-5-én-7-on-hidroklorid (1. példa) fekélyellenes hatását: 25 mg/kg(i.g) 1. példa szerinti vegyület a Shay preparátumban 56%-kal csökkenti a gyo morsav kiválasztását [H. Shay és munkatársai, Gastroenterology, 5, 43-61 (1945)]. Ezzel szemben 80 mg/kg (i.g.) Cimetidin ugyanebben a vizsgálati rendszerben csak 45%-kal gátolja a gyomorsav kiválasztását. Az állatkísérletekben kapott adatok alapján, valamint tapasztalati alapon feltételezhetjük, hogy emberen naponta 20 mg és 200 mg közötti dózisok fogják kifejteni gyógyító hatásukat, az adott betegségtől és a beteg korától függően. A napi dózis általában 40 mg és 150 mg között várható. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
