193536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidroxi-alkán- és alkén-, tetrahidrofurán- és tetrahidropirán-származékok előállítására
193536 9 1. táblázat (folytatás) Vizsgált vegyület Affinitás szama neve 12. 2,3-difenil-2-{4- [2- (N.N-dimetil-amino)-etoxij - -fenilj-tetrahidrofurán, (RR.SS)-enantiomer pár + 13. 1,2-difenil-1 -{4- [2-(N,N-dimetil-amino)-etoxi] - -fenil}-bután-l,4-diol, + (RR,SS)-enantiomer pár Az (I) általános képlett! vegyületek ösztrogén hatása — amelyet, mint a kifejletlen egér méhe súlyának növekedésére kifejtett képességet vizsgáljuk — mindig jóval kisebb, mint az ösztradiolé, vagyis a pozitív kontrolié. Az 5. sz. vegyület ösztrogen hatását csak a magasabb, vizsgált koncentrációknál lehet észlelni. 5 mg/kg dózisnál az 5. vegyület hatása 41%-kal kisebb, mint az ösztradiolé 0,05 mg/kg dózisnál. A4., 10., 2., 12. és 13. vegyületeknek nincs saját ösztrogén hatásuk legfeljebb 5 mg/.kg dózisig. A 4., és 10. vegyületek antiösztrogén hatásúak (ezt — mint említettük — fejletlen egerek méhe ösztradiollal kiváltott súlynövekedésére kifejtett gátló hatásként mérjük). A 4. vegyület 0,5 mg/kg dózisban, a 10. vegyület 5 mg/kg dózisban 12%-os, illetve 27%-os gátlást eredményez az ösztradiollal kiváltott hatás vonatkozásában. A kísérleti vegyületek progesztatikus hatását a korábbiakban ismertetett módon vizsgáljuk. A pozitív kontrollként használt medroxi-progeszteron-acetát legfeljebb 40%-os gátlást eredményez a kifejletlen egerek méhének súlynövekedésében. A 2. vegyület hatását kizárólag progesztatikus hatásának kell betudni. Saját antiösztrogén vagy ösztrogén hatása nem jelentkezik 5 mg/kg dózisig. 0,05 mg/kg dózisnál az egérméh súlya 2A. táblázat 50%-kal csökken és medroxbprogeszteronnal szinergista hatás észlelhető. A 4. és 10. vegyületek önmagukban az egérméh súlyát 38%-kal, illetve 56%-kal 5 csökkentik, ez a hatás részben antiösztrogén hatásuknak tudható be. A 10 vegyület a medroxi-progeszteronnal szinergista hatású. A 4. vegyület kismértékű gátlást eredményez, így is a méh súlyában 17%*-os csök- 10 kenés észlelhető. A (II) általános képlet alá eső 5. vegyüietnek nincs antiösztrogén hatása, és a méh súlyát 0,05 mg/kg dózisban 34%-kal csökkenti progesztatikus hatása következtében. Ilyen dózisban a medroxi-pro- 15 geszteron gátlása nem észlelhető. Növekvő dózisokban azonban gyenge ösztrogén hatás észlelhető, amely hatás meghaladja a medroxi-progeszteronét. A méh súlyában kismértékű növekedés tapasztalható. 20 A 2A. és 2B. táblázatokban az ösztrogén/antiösztrogén és progesztatikus hatások összefoglalása található. A százalékos értékek az egérméh súlyának növekedésére, illetve csökkentésére vonatkoznak. 25 Miként említettük, az (1) általános képletű vegyületek tumorelleni hatását in vitro MCF-7 emberi emlő-adenokarcinomát okozó sejtvonallal szemben és in vivo DMBA által kiváltott patkány-emlőkarcinoma, patkány- 30 -petefészekkarcinoma, patkány-prosztatakarcinoma és egér-méhszarkoma megbetegedésekkel szemben vizsgáljuk. A 3. táblázatban megadjuk néhány (I) általános képletű vegyüiet tumorelieni hatását. Az eredmények 35 megadását a következőképpen végezzük: Hatás IC50=a hatóanyagnak az a koncentrációja, amelynél a sejtnövekedés 50%-osan gátolt +++ 1(T6 — 5 • 10"6 M 40 ++ 5■ 10“6 — 10'5 M + 10'5 —5-10‘sM- 5 • 10"6 M 10 111 és /II/ általános képletű vegyületek ösztrogén/antiösztrogén és progesztatikus hatása Kísérleti vegyület 2 4 5 10 egyedül progesztatiantiösztrogén progesztaantiösztrokus 50%-os progesztatitikus 34%-os gén gátlás kus 31%-os gátlás gátlás progesztatikus 56%-os gátlás ösztradiollal nincs sziantiösztrogén nincs sziantiösztro0,05 mg/kg nergizmus vagy inhibitálás 21%-os gátlás nergizmus vagy inhibitálás gén 31%-os gátlás medroxi-progeszteszinergista gyenge inhibinincs inhinincs inhironnal hatás, 53%-os tálás, bitálás, bitálás, 0,06 mg/kg gátlás a 17%-os gátlás 34%-os gát40%-os gátkontrolihoz képest a kontrolihoz képest lás lás 7
