193536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidroxi-alkán- és alkén-, tetrahidrofurán- és tetrahidropirán-származékok előállítására
193536 között valamely (XXI) általános képletü alkil-halogeniddel — a képletben Rn jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alki[-, benzilvagy (XLV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R6, R7 és m jelentése a korábban megadott — alkilezünk, egy megfelelő (XXII) általános képletű trifenil-alkén-étert — a képletben Rh R4, Ru és n jelentése a fenti — kapva. A találmány értelmében eljárhatunk továbbá úgy is, hogy valamely (XI) általános képletü trifenil-alkenolt célszerűen szulfonsav-kloriddal végzett reagáltatás útján — valamely (XXVIII) általános képletü trifenil-szulfonáttá — a képletekben R,, R3 és n jelentése a korábban megadott, 4-tolilcsoport — alakítunk. így analóg módon valamely (IX) általános képletü trifenil-diol valamely (XXX) általános képletű trifenil-hidroxi-szulfonáttá — a képletekben R„ R„ R,2 és n jelentése a korábban megadott — alakítható. Valamely (XXX) általános képletűf trifenil-szulfonátot dehidratálva egy megfelelő (XXVIII) általános képletü trifenil-szulfonát képződik. Ha a trifenil-alkén-származékokra jellemző kettőskötés alakul ki, akkor a (Z)- és az (E)-izomerek elegyét kapjuk. Megfelelő reakciókörülmények megválasztásával az egyik vagy a másik izomer vonatkozásában dúsított izomerelegy állítható elő, de természetesen úgy is megválaszthatjuk a reakciókörülményeket, hogy az izomerek azonos mennyiségekben képződjenek. így például ha valamely (V) általános képletű, védett difenil-oxo-alkanolt Grignard-reakcióban valamely (VI) általános képletű fenil-magnézium-halogenid-származékkal reagáltatunk, akkor az aszimmetrikus indukálás hatására az (RR,SS)- vagy az (RS,SR)-enantiomer párokat kapjuk. Ha az (V’) általános képletü kiindulási anyagban van az R3 és nem a reagensben, akkor az ellentétes enantiomer pár képződik. Ha valamely (XIV) általános képletü alumínium-komplexet valamely (XV) általános képletű benzofenon-származékkal reagáltatunk, akkor a (IX) általános képletü trifenil-diolból azonos mennyiségű (RR, SS) - és (RS.SR)-enantiomer párokat kapunk. A (IX) általános képletü trifenil-diolokból kiindulva a trifenil-ciklo-oxa-alkánok előállításánál csaknem mindig az (RR.SS)-pár képződik az (RR,SS)-párból, és az (RS.SR) - -párok elegye az. (RS.SR)-párból. A fenolok alkilezése során a megfelelő tiszta izomerből tiszta és az enantiomer párból enantiomer pár képződik rendszerint, de az alkalmazott reakciókörülményektől függően bizonyos mértékű izomerizálódás bekövetkezhet. Természetesen izomerelegyből kiindulva izomerelegy képződik. Az alkán- vagy alkén-lánc végén lévő funkciós csoport átalakításakor a legtöbb esetben tiszta izomerből tiszta izomer, illetve enantiomer párból enantiomer pár képződik. Az 5 izomerelegyek természetesen a megfelelő elegÿeket adják. Az izomerelegyekből a tiszta (Z) - és (E)-izomert, valamint a tiszta (RR.SS)- és (RS,SR)-enantiomer párokat frakcionált kristályosítással, frakcionált oldással, kromatografálással vagy ezeknek a módszereknek a kombinálásával különíthetjük el. Az aminok tiszta (Z)- és (E)-izomerjei, valamint az (RR,SS)- és (RS.SR)-enantiomer párok az izomerelegyekből elkülöníthetők akkor is, ha a vegyületek szabad bázisos formájúak, és akkor is, ha só formájúak. Hasonló módon a fenolok izomerjei és enantiomerjei elkülöníthetők, ha a fenolok szabad savas formájúak vagy ha só formájúak. Az aminok sóit úgy állítjuk elő, hogy az aminokat szerves vagy szervetlen savakkal, például citromsavval vagy sósavval reagáltatjuk. A kvaterner ammóniumsókat úgy állítjuk elő, hogy az aminokat alkilezőszerekkel, például metil-jodidda! vagy benzil-kloriddal reagáltatjuk. Az N-oxidok az aminoknak egy alkalmas oxidálószerrel, például hidrogén-peroxiddal végzett reagáítatása útján állíthatók elő. A fenolok sóit úgy állítjuk elő, hogy a fenolokat szervetlen bázisokkal, például nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. Miként korábban említettük az (I) általános képletű vegyületek és nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyhatásúak ösztrogén, antiösztrogén, progesztán és tumorelleni aktivitásukra tekintettel. Az (I) általános képletű vegyületek izomerjeit, illetve nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sóikat vagy ezek keverékeit parenterálisan, intravénásán vagy orálisan adhatjuk be. Rendszerint e vegyületek valamelyikének hatásos mennyiségét alkalmas gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációba juttatjuk a szervezetbe. A hatásos mennyiség alatt olyan mennyiségeket értünk, amelyek a kívánt gyógyhatást fejtik ki káros mellékhatások nélkül. A konkrét helyzetben alkalmazott pontos mennyiség számos tényezőtől, például a beadás módjától, a kezelt emlős fajtájától, a kezelt tünet jellegétől és természetesen magának a vegyületnek a szerkezetétől függ. A gyógyászati készítményekhez jellegzetesen szilárd vagy folyékony halmazállapotú, a beadási módtól függően megválasztott hordozó- és/vagy segédanyagokat használunk, így például szilárd hordozóanyagként használhatunk laktózt, szacharózt, zselatint és agar-agart, folyékony hordozóanyagként vizet, cukorszirupot, földimogyoróolajat vagy olívaolajat. A gyógyászati készítmények olyan szokásos formákban szerelhetők ki, mint a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók és porok. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
