193531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzolszulfonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193531 nil-izotiocíantátot csepegtetünk, amikor is a hőmérséklet mintegy 40°C-ra emelkedik. Hűtés nélkül 4 óra hosszat tovább kevertetjük az elegyet, majd 60 ml diizopropil-étert adunk hozzá; a kicsapódó anyagot leszűrjük. A kapott anyagot diizopropil-éterrel mossuk, aktív szén hozzáadása után metanol/diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Op.: 190°C (bomlás). Hozam: 94%. 9. példa b. eljárás N,N’-bisz-metoxi-karbonil-N”- [5-( 3-trif luor-metil-fenil-szulfoniloxi)-2-ureido-fenil] - guanidin ((1) általános képlethez tartozó vegyület) 12.5 g 5- (3-trif luor-metil-fenil-szulfoniloxi)-2-ureido-anilin, 13,6 g N,N’-bisz-metoxi-karbonil-S-metil-izotiokarbamidot 100 mg p-toluolszulfonsavat 90 ml etil-acetát és 45 ml metanol-elegyében 20 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával kevertetünk. Lehűtés után az oldatot betöményítjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a kapott anyagot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük. A cím szerinti vegyületet etil-acetát (diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Op.: 131 °C. Hozam: 95%. 10. példa b. eljárás 2-{2-(3-acetil-ureido)-5- [3-(trifluor-metil )-fenil-szulfoniloxi]-fenil}-N’N”-bisz - metoxi - -karbonil-guanidin ((1) általános képlethez tartozó vegyület) 14.6 g 2- (3-acetil-ureido) -5- [3- (trifluor-metil)-fenil-szulfoniloxi].-anilin, 12,4 g N,N’-bisz-metoxikarbonil-S-metil-izotiokarbamát és 75 mg p-toluolszulfonsavat 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. Lehűtés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk; a kapott anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, éti 1 - -acetáttal hidegen eldörzsöljük, leszűrjük, majd mossuk. Op.: 189°C (bomlás). Hozam: 91%. 11. példa 5- [(3-trifluor-metil)-fenil-szuifoniloxi] -2-ureido-anilin ((II) általános képlethez tartozó vegyület) 61,5 g 5- (3-trif 1 uor-metil-fenil-szulfoniloxi)-2-ureido-nitro-benzolt 200 ml metanol és 200 ml 2-metoxi-etanol elegyében oldunk. Az oldatot katalitikus mennyiségű Raney-nikkel hozzáadása után normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén felvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, metanollal mossuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, 1 liter vízzel meghígítjuk, leszűrjük, a kapott anyagot vízzel mossuk, nátrium-hidroxiddal szárítjuk. Op.: 172°C (bomlás). Hozam: 99%. 7 12. példa 5- [(3-trifluor-metil)-fenilszulfoniloxi] - 2 - -ureido-nitro-benzo! ((V) általános képlethez tartozó vegyület) 108 g 2-amino-5- (3-trif 1 uor-meti 1-fen i 1 - -szulfoniloxi)-nitro-benzolt 800 ml toluolban oldunk, majd az oldathoz 10°C hőmérsékleten 30 ml N-klórszulfonil-izocianátot .csepegtetünk. Hűtés közben az elegyet további 2 óra hosszat kevertetjük, majd 500 ml petrolétert adunk hozzá. A keletkezett 2-(3-klór-szulfonil-ureido) -5- (3-trif luor-metil-fenil-szül fon il - ox')-nitro-benzolt leszűrjük, petroléterrel mossuk, kálium-hidroxidda! szárítjuk. Op.: 137°C (bomlás). 150 g-ot a kapott szulfokloridból keverés és jeges hűtés közepette 2 liter n-sósav oldathoz adunk. Az elegyet hűtés közben további 2 óra hosszat kevertetjük; a keverést 5 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a csapadékot a következő nap leszűrjük. A csapadékot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. Op.: 152°C. Hozam: 99%. 13. példa 2:(-3-acetil-ureido)-5- [3-(trifluor-metil)-feniI-szulfoniloxi]-nitro-benzol ((V) általános képlethez tartozó vegyület) 60 g 5-[3-(trifluor-metil)-fenil-szulfoniloxi]-2-ureido-nitro-benzolt 200 ml ecetsavanhidridhez adunk, majd keverés közben 1 ml koncentrált kénsavat elegyítünk hozzá. Először tiszta oldat képződik, ekkor a hőmérséklet mintegy 40°C-ra emelkedik fel. Az oldatot 4 óra hosszat kevertetjük, a keletkező csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel majd petroléterrel mossuk. Op.: 196°C. Hozam: 96% 14. példa 2-(3-acetil-ureido)-5- [3-( trif luor-metil )-fenil-szulfoniloxi]-anilin ((II) általános képlethez tartozó vegyület) 59 g 2- (3-acetil-ureido) -5- [ (3-trifluor-metil) -fenil-szulfoniloxi] -nitro-benzolt 200 ml metanol és 200 ml 2-metoxi-etanol elegyében feloldunk, majd az oldatot katalitikus mennyiségű Raney-nikkel jelenlétében normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén felvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, meleg 2-metoxi-etanollal mossuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, leszűrjük, vízzel mossuk, nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Op.: 182°C. Hozam: 99%. Az 1—3. példákhoz hasonlóan eljárva állíthatjuk elő azokat az (I) általános képletű vegyiileteket, ahol X jelentése -0-S02 csoport és R1 jelentése metilcsoport. Ezeket az (la) általános képlettel jelölt vegyületeket a 3. táblázat foglalja össze. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
