193529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek N-imidazolil-származékainak előállítására
193529 kb. 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A (IX) és (X) általános képletü vegyületek ismertek, illetőleg más ismert vegyületekből kiindulva, ismert módszerekkel előállíthatok. Ha az (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletü vegyületekben olyan — például amino-, hidroxil-, továbbá karboxil- stb. —csoportok vannak jelen, melyek a fentebb említett reakciók során védelmet igényelnek, e csoportok a szóbanforgó reakciók lejátszódása előtt szokványos módon megvédhetők. Védőcsoportokra példaként azok a csoportok hozhatók fel, amelyeket rendszerint a peptid-szintézisekben használnak; például aminocsoportok védelmére acetil-, benzoil-, terc-butoxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil-, o-nitro-fenil-szulfonil-, diklór-acetil - csoport használható fel védőcsoportként. A hidroxilcsoport védelmére acetil-, ben zoll-, benzil-oxi-, tetrahidro-piranil-, ß-metoxi-etoxi-metil-, (MEM), vagy trialkil-sziIil-, mint pl. terc-butil-dimetil-szilil-csoport, alkalmazhatók. Karboxilcsoportok védelmére terc-bútil-, benzhidril- és p-metoxi-benzil-csoportok szolgálhatnak. A reakció befejeztével a védőcsoportokat ismert módon, pl. gyenge savas hidrolízissel, vagy enyhe katalitikus redukcióval, például atmoszférikus nyomáson alkalmazott Pd/C katalizátor felhasználásával eltávolítjuk. Az amino-, karboxil- és hidroxilcsoportot védő csoportokat a reakció befejeződését követően ugyancsak valamelyik ismert módszer segítségével eltávolítjuk. Amikor például az aminocsoport védelmét egy monoklór-acetil-csoport látta el, e csoportot tiokarbamidos kezeléssel távolíthatjuk el; a formil- és a trifluor-acetil-csoport vizes metanolban oldott kálium-karbonátos, míg a tritilcsoport hangyasavas, vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel távolítható el. A karboxilcsoport védelmét szolgáló csoportok többek között gyenge savas hidrolízissel, vagy katalitikus hidrogénezéssel, például szobahőmérsékleten alkalmazott Pd/C katalizátor segítségével távolíthatók el. A hidroxilcsoport védelmét ellátó csoportok többek között enyhe reakciófeltételek mellett, például savas hidrolízissel távolíthatók el. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektív inhibitorai a Tromboxán A2 (TxA2) szintézisének, és stimulátorai a Prosztaciklin (PGI2) szintézisnek. A T.xA2 és PGI2 szintetázra gyakorolt aktivitást in vivo értékeltük ki. Például patkányokat szájon át egyszeri vegyület-adaggal kezeltünk, s az állatok két órával később elhullottak. A T.xB2 és a 6-keto-PGF, — a TxA2, ill. PGI2 stabil anyagcseretermékei — koncentrációját rendre szérumban, illetőleg plazmában határoztuk meg. 15 A maximálisan 9 mg/kg mennyiségben adagolt 1,2-dihidro-3- ( 1-imidazolil) -6-karboxi-naftalin (belső vegyületkód: FCE 22178) például a TxB2 szérum koncentrációt 70%-ra csökkentette, míg a 6-keto-PGF, plazma-kon centrációt 30%-kal emelte. Ugyanennek a vegyületnek 100 mg/kg arányú adagolása a szérum TxB2 koncentrációt 90%-kal csökkentette, és a plazma 6-keto-PGF, koncentrációt megkétszerezte. A legtöbb szövetben az arachinsavas anyagcsere főtermékei a PGI2 és a TxA2, arányuk pedig kimagasló szerepet játszik a vaszkuláris hemosztázisban. A PGI2 aggregációképződés-ellenes és értágító hatással bír, míg a TxA2 aggregációképződést segítő (vagy aggregációképző) és érszííkítő vegyület. A PGI2 szintetáz enzim főleg a bélhámsejiben (az endoteliális sejtben) helyezkedik el, és PGI2-t termel, mely megakadályozza a vérlemezkék érfalra tapadását és vérrögök keletkezését, továbbá értágító hatású. A TxA2 szintetáz enzim viszont többnyire a vérlemezkékben helyezkedik el és TxA2-t termel, mely gátolja a vérzést vérlemezke-aggregáció képzése és érszííkítés útján. Ezen ellentétes hatásokon keresztül történik a vaszkuláris hemosztázis szabályozása. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek — a TxA2 képződés szelektív inhibiáló képesség révén — értágító és aggregác.ó-képződés elleni szerként használhatók, így például trombózis, perifériális érbetegségek és koronária-bántalmak mindenfajta esetében. A TxA2 termelésének inhibitá 1 ása ugyanis csökkenti a vérrögök keletkezésének és az érszűkület valószínűségét az isémiás események következményeivel egyetemben, ugyanakkor változatlanul hagyja, (sőt növekedni engedi) a PGI2 termelést, amiáltal javul az értágító hatás, a szövetek vérellátása és az érfalak védelme. A találmány szerinti vegyületek egy másik felhasználási területe a migrének kezelése. Ismeretes például, hogy migrén esetén kimutatható egy szórt érszűkületi terület, melyet a vérlemezkék T.xA2 túltermelése okoz. (J. Clin. Pathol., 1971, 24. p. 250. ; J. Headache, 1977, 17, p. 101.) A vérlemezkék TxA2 és MDA (malon-dialdehid) túltermelésének jelenségét kimutatták cukorbetegeknél, továbbá összefüggést állapítottak meg mikrokeringési zavarok és a cukorbetegség között. (Metabolism, 1979, 28, p. 394; Eu. J. Clin. Invest., 1979, 9, p.223.; Thrombosis Haemost., 1979, 42, p.983.; J. Lab. Clin. Med., 1981, 97, p. 87.) Ennélfogva, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók többi között a diabetikus kísérőbetegségek kezelésében. Elmondottakon túlmenően, a találmány szerinti vegyületek mint gyulladáselleni szerek is alkalmazhatók. Ismeretes például, hogy tengerimoszat okozta granulómából kapott folyadék az arachinsavat in vitro TxA2-vé konvertálja, és a TxA2 szintje megnő reumato-Cl 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
