193528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-21978C ciklusos peptid-acil-származékok előállítására
193528 CH3 I 3 c) -(CH2),CH(CH2)SCH3, ahol r és s egymástól függetlenül 0-10 közötti egész számot jelent, azzal a kikötéssel, hogy r+s nem lehet nagyobb 10-néi. Különösen előnyben részesítjük az alábbi Q-Cu-alkilcsoportokat: CH3(CH2)5-CH3(CH2)6-CH3(CH2)g-CH3(CH2) 10-CH3(CH2) ,2-CH3(CH2)m-CH3(CH2)16-Ha „W" _a általános képletéi kétértékű csoportot jelent, a -C- és az -NH- funkciós il O csoportok orientációja a benzolgyürűben egymáshoz képest méta- vagy para-konfiguráció lehet. Az X szubsztituens a benzolgyűrű bármely rendelkezésre álló helyzetét elfoglalhatja. Előnyös, ha az X szubsztituens hidrogénatomot jelent és a -(ji- és az -NH- funk-O ciók para-helyzetűek. Jellemző R illetve R1 amino-acil- és N-alkanoil-amino-acil-csoportokat írunk le az alábbi példákban. Egyéb jellemző R és/vagy R1 csoportok a következők: 4- [N- (n-oktanoil) - amino] -ciklohexán-1 - -karbonil, 7- [N- (ruheptanoil) -amino] -n.-oktanoil, alfa-hidroxi-metil-alfa - [N- (n-pen ta dekanoil)-amino] -acetil, alfa- (m-metoxi-fenil) -alfa- [N- (mheptanoil)-amino]-acetil, m-klór-j)_- [N- (ii-nonanoil) -amino] -benzoil, 2,4-dihidroxi-5- [N- (n-dekanoil) - amino] - -benzoil, 4- [N- (3-metil-butanoil)-arnino] -nikotinoil, 4- [N- (n-hepta deka noil) -amino] -fenil-propionil és j> [N- (n-hexadekanoil) -amino] -hippuril. Az (1) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (3) általános képletü vegyületet a triptofán a-aminocsoportján az alkalmas N-alkanoil-amino-acil- vagy N-alkanoil-amino-acil-oldallánccal acilezzük, amidkötés létrehozására alkalmas ismert eljárások segítségével. Az acilezés általában úgy történik, hogy a (3) általános képletű vegyületet a kívánt acil-oldallánc-csoportnak megfelelő sav (5 általános képlet) reakcióképes származékával reagáltatjuk (az 5 általános képletben) Z jelentése -QNH2, A-NH-C-R2, -CH-NH-C-R2, u, v vagy z általi II O O lános képletü csoport, melyekben Q, A, R2, X1, X és B a fenti jelentésű. „A“ reakcióképes származék“ megjelölés olyan származékra vonatkozik, amely az acilezőszer karboxilfunkcióját reaktívvá teszi a 5 primer aminocsoporttal való kapcsolódáshoz, hogy a képződő amidkötés az acil-oldalláncot a maghoz kösse. A szakember ismeri az alkalmas reakcióképes származékokat, előállításuk módját és primer aminokhoz acilezőszerként való felhasználásukat. Előnyös reakcióképes származékok a következők: (a) savhalogenidek (például savklorid); (b) savanhidridek (például alkoxi-hangyasavanhidrid vagy aril-oxi-hangyasavanhidrid), vagy (c) aktív észterek (például 2,4,5-triklór-fenil-észterek, N-hidroxi-benztriazol-észterek vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek). A karboxilfunkció reakcióképessé tételének további módszerei közé tartozik a karbonsav karbonil-diimiddel (például N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel vagy N,N’-diizopropil-karbodiimiddel) való reagáltatása, amikor is reakcióképes köztitermék képződik, melyet bomlékonysága miatt nem izolálunk. Ilyen reakció a primer aminnal in situ hajtható végre. A szakember előtt érthető módon az (1) általános képletü vegyületeket szelektív acilezési eljárásokkal állítjuk elő amino-védőcsoportok jelenlétében. Például, ha kiindulási anyagként olyan (3) általános képletü vegyületet használunk, ahol R° hidrogénatomot jelent, az acilezés mind a triptofán alfa-aminocsoportján, mind az ornitin delta-aminocsoportján végbemehet és NírpNom-diacilszármazékok képződnek. Ezért, ha a triptofán alfa-aminocsoprtján monoacilezett származékot akarunk előállítani, előnyös olyan (3) általános képletü vegyületet acilezni, melyben az ornitin deita-aminocsoportját (R° pozíció) amino-védőcsoport blokkolja. Ilyen kiindulási anyagokat előnyösen úgy kapunk, hogy az A-21978C faktort ebben a pozícióban blokkoljuk a dezacilezés előtt. A kinurenin aromás aminocsoportja (az R' pozíció) az A-21978C mag három szabad aminocsoportja közül a legkevésbé reakcióképes. Az R vagy R1 helyzetben való acilezés nem jár általában együtt ezen aminocsoport blokkolásával. Az 1. reakcióvázlat az (1) általános képletü vegyületek előállításának általános módszereit körvonalazza. E reakcióvázlatban a következő szimbólumokat alkalmazzuk: [*] =A—21978C maradványa No = ornitin delta-amiriocsoportja Nt = triptofán alía-aminocsoportja Nk = kinurenin aromás aminocsoportja R.R1 = szubsztituensek, a meghatározás szerint Rn természetes faktor acilcsoportja B — amino-védőcsoport acil = acilező művelet dezacil = dezacilező művelet blokk = acilezés amino-védőcsoport jelenlétében deblokk = amino-védőcsoport eltávolítása Az 1. reakcióvázlatban az A- 21978C Nirp-monoadlszármazékait a (3a) általános képlet és az A-21978C NirpNom-diacilszármazékait a (4a) általános képlet szemlélteti. 6 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
