193528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás A-21978C ciklusos peptid-acil-származékok előállítására
193528 A találmány tárgya eljárás antibiotikus tulajdonságokkal rendelkező ciklusos peptidek új acil-származékainak félszintetikus úton való előállítására. Nagy szükség van új antibiotikumok ki- 5 fejlesztésére, mivel állandóan fenyeget annak a lehetősége, hogy kórokozó mikroorganizmusok antibiotikum-specifikus rezisztens törzsei jelennek meg. Különösen a Gram-pozitív Staphylococcus és Streptococcus nem- 10 be tartozó kórokozók rezisztensek gyakran a szokásosan használt antibiotikumokkal, mint penicillinnel és erütromicinnel szemben (lásd például W.O.Foye, Principles of Medicinal Chemistry, 684-686. oldal, 1974). 15 A találmány szerint hatékony antibiotikus vegyületeknek találtuk az A-21978C ciklusos peptidek új származékait és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat (mely utóbbiak előállítása nem képezi a találmány tárgyát). 20 Ezeket az új származékokat úgy állítjuk elő, hogy az A-21978C magot vagy ennek védett származékait — melyeket a megfelelően védett A-21978C komplex vagy az utóbbi megfelelően védett egyedi C„, C1( C2, C3, C4 25 vagy C5 faktorainak dezacilezésével állítottunk elő — a kívánt acilezőszerrel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű A-21978C ciklusos peptid-acil-származé- 30 kok — melyekben O 11 R jelentése -W-C-R2 általános képletű N-alkanoil-amino-acil-csoport, ahol " O II W jelentése -C-A-NH- általános képletű kétértékű amino-acil-csoport, melyben 40 A 4-10 szénatomos alkiléncsoport, OR3 Il I-C-CH-NH- általános képletű kétértékű amino-csoport, ahol R3 3-indolil-metil- vagy benzilcsoport; 45 (a) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és a -CO- és -NH-csoport egymáshoz viszonyítva m- vagy p- 5Q -helyzetű; (b) általános képletű csoport; ahol X1 halogénatom, vagy (f) általános képletű csoport, ahol B jelentése -CH2-, -CH=CH- vagy 55 O II-CH2NHC-csoport; R2 jelentése 5-13 szénatomos alkilcsoport, ^ R1 jelentése hidrogénatom, terc-butoxi-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport, vagy R jelentése 8-metil-dekanoil-, 10-metil-de-kanoil- vagy 10-metil-undekanoil-csoport, 65 1 O II R! -C-Q-NH2 általános képletű amino-acil-O 11-csoport vagy W-C-R2 általános képletű N-alkanoil-amino-acii-csoport is lehet, ahol Q 4-10 szénatomos alkiléncsoport, és W jelentése -CO-CH(R3)-NH- általános képletű csoport, R2 5-13 szénatomos alkilcsoport és R3 3-indolil-metil-csoporthatásos félszintetikus antibakteriális anyagoknak bizonyultak, vagy ilyen anyagokhoz köztitermékként használhatók. A leírásban a következő, általánosan ismert rövidítéseket alkalmazzuk: Alá: alanin Asp: aszparaginsav Gly: glicin Kyn: Kinurenin Orn: ornitin Ser: szerin Thr: treonin Trp: triptofán -BOC: terc-butoxi-karbonil Cbz: benzil-oxi-karbonil DMF: dimetil-formamid THF: tetrahidrofurán HPLC: nagyhatékonyságú folyadék-kromatográfia NMR: proton-mágneses magrezonancia TLC: vékonyréteg-kromatográfia UV: ultraibolya Az A-21978C antibiotikumok egymással szoros kapcsolatban álló savas peptid antibiotikumok, és az itt hivatkozott 4,208,4,03 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti őket. A 4,208,403 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az A-21978C antibiotikum komplex főkomponense a C faktor, mely maga is szoros kapcsolatban álló faktorok komplexe. Az A—21978 C faktor, melyet A21978C komplexnek nevezünk, egyedi C0, Clt C2, C3, C4 és C5 faktorokat tartalmaz. A C,, C2 és C3 faktorok a nagyobb faktorok és a C0, C4 és C5 faktorok a kisebbek. Az A—21978C faktorok szerkezetét a (2) általános képlet szemlélteti, melyben „3MG" L-treo-3-metil-N-glutaminsavat és R specifikum zsírsavrészt jelent. A faktorok specifikus R csoportjai a következők: A—21978C faktor R rész 2 C, C2 C3 C0 C4 C5 Még nincs azonosítva Ha peptid antibiotikumok 8-metil-dekanoil 10-metil-undekanoil 10-metil-dodekanoil C10-alkanoil* C12-alkanoil* C12-alkanoil* dezacilezésének problémája merül fel, rendkívül nehéz kide-3
