193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
193505 3. táblázat: LI210 asciteses daganatos egerek Az összekapcsolt csoportok különálló kí-CB 3717-tel történő kezelésének terápiás ered- sédeteket jeleznek. ményei 27 28 CB 3717 dózis /mg/kg/ Állatok s zárna per cső- Dort Jegyzőkönyv Az átlagos túlélési idő %-os növekedése Hosszú idővel túlélők / ^200 nap/ r 80 5 egyetlen adag 14 O 1160 5 egyetlen adag .32 O í8 5 naponta 5x 8 O lie 5 naponta 5x 13 O f16 5 naponta 5x 29 O )32 5 naponta 5x 62 O ] 64 5 naponta 5x 72 O (l2 8 5 naponta 5x 1200 4 (125 10 naponta 5x 1200x 9 [200 10 naponta 5x 1200X 9 x Ld. a 3.ábrát A 3. ábra az L1210 daganatos CB 3717-tel kezelt egerek túlélését mutatja. ■ Nem kezelt (10 állat) — MTX kontroll 35 □ Nem kezelt (20 állat) — CB 3717 kontroll (Az állatoknak 5 napon át naponta 0,4 ml, 20 mM nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó puffer-oldatot injektáltunk.) 40 #MTX 5 x napi 3 mg/kg (10 állat) ACB 3717 5 x napi 125 mg/kg (10 állat) ACB 3717 5 x napi 299 mg/kg (10 állat) A CB 3717-tel és az MTX-szel kezelt állatok túlélésében mutatkozó differencia igen szignifikáns, pCO.OOl a logaritmikus próbával. 45 ACB 3717 vegyület egyszeri és legfeljebb 160 mg/kg adagja nem volt toxikus, és nagyon kicsi terápiás hatást mutatott. Egy 5 napos adagolás hatására az átlagos túlélési idő 50 megnőtt, a dózistól függően (lásd a 3. táblázatot). 10 hosszú ideig (>120 nap) túlélő állat közül 9 a 125 és 200 mg/kg dózisokkal kezelt állatok közül került ki (lásd a 3. ábrát). 55 A vegyületek hozzáférhetősége és oldhatósága eleve kizárta nagyobb dózisok alkalmazását. Mivel az injekciós oldatokat csak pH 8,5-ig lehetett semlegesíteni, hogy még az oldhatóságukat megtartsák, így a megfelelő kontroll állatok 8,5 pH-jú hidrogén-karbonát 60 oldatot kaptak. A kontroll csoportok egyike sem mutatott növekedést az élettartamban, összehasonlítás céljából további állatokat kezeltünk különböző metotrexat dózisokkal, ugyanolyan periódusban adagolva. Az opti- 65 malis metotrexat dózis, 3 mg/kg, az átlag élettartam 71%-os növekedését okozta, de a hosszú ideig túlélőknek csak két-tizede került ki ebből a csoportból. Ezek az állatok nem veszítettek jelentős súlyt, és nem mutatták a toxicitás más jeleit sem a vegyülettel történt kezelés során, mint azt a 4. ábra mutatja, amelyben az 5 napig 10 egérből álló csoportokban 125 mg/kg/nap és 200 mg/kg/nap CB 3717 dózissal történő kezelés hatására fellépő festsúlyváltozás látható: 125 mg/kg/nap (■); 200 mg/kg/nap (A); kezeletlen daganatos kontroll (#); kezeletlen nem daganatos kontroll (O). Ezen vizsgálatok eredményei, beleértve az L1210 daganatos állatok kezelését is, a hosszú idejű túlélés figyelemreméltó növekedését mutatják, ha a metotrexattal optimálisan kezelt állatokkal végzett kísérletek eredményeihez hasonlítjuk. 15. példa N- [N-{4- [N-((2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil)-metil)-N-(prop-2-inil)-amino] -benzoil}-L-glutamil] -L-glutaminsav N - [N- [ N-{4-( (2-amino-4-hidroxi-6-kinazolinil)-metil)-N-(prop-2-inil)-amino] -benzoilj-L-gamma-glutamil] -L-gamma-glutamil] -L-glutaminsav Az alkalmazott reagensek kéreskedelmi minőségűek. A 10%-os palládiumszén a Degussa cég készítménye, a trifluor-ecetsav a Merck cégtől származott. Az oldószereket szárítottuk (dimetil-formamidot azeotróp 15
