193505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rákellenes 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok előállítására
1 A találmány tárgya eljárás hatékony rákellenes kinazolinszármazékok előállítására. A daganatok kezelésére eddig használt gyógyszerek többsége közvetve vagy közvetlen befolyásolja a gyorsan osztódó sejtekben a nukleinsavak megduplázódását. Sok szert — amelyeket antimetabolitoknak neveznek — úgy terveztek, hogy a daganatot annak lényeges növekedési elemeinek kiürítésével és a DNS szintézisben résztvevő enzimek szubsztrátjának helyettesítésével pusztítsa el. Az antimetabolitokat specifikus gátló aktivitásuk szerint csoportosíthatjuk, és példaként említhetjük a purin és pirimidin analógokat, és a fólsav antagonistákat, így az amin öpter int és ametopterint (metotrexát). A fólsav antagonista metabolitok közül a metotrexátot széles körben alkalmazzák az emberi szervezet rosszindulatú megbetegedései, különösen a choriocarcinoma és osteosarcoma, valamint az akut lymphás leukémia kezelésére. A dihidrofólsav-reduktáz enzim gátlása (DHFR, EC 1.5.1.4.) az összegyűlt, egy szénatomot hordozó tetrahidrofólsav kiürülését okozza, ami a DNS szintézishez szükséges timidin és purin nukleotidok de novo szintézisének gátlását eredményezi. Noha a metotrexát által kiváltott „purin nélküli“ állapotról bebizonyosodott, hogy az egér gasztrointesztinális traktusában toxicitást okoz, nem járul hozzá a metotrexát néhány tenyésztett tumor sejtvonallal szemben mutatott citotoxikus hatásához, és antagonizálhatja azt másokban. A metotrexát nem igényel metabolikus aktiválást, és a sejttípusok többségében nem szenved szignifikáns metabolikus lebomlást. A metotrexát rezisztencia ismert velejárói a membrán transzport csökkenése és a celluláris DHFR növekedése. Ebben az utóbbi esetben a metotrexát effektiv célpontjává válhat a timidil-szintetáz (TS, EC 2.1.1.45), a kizárólag a DNS szintéziséhez szükséges timidilát de_novo_szintézisének utolsó lépését katalizáló enzim. A TS gátlását az 5-fluor-uracil egy aktív metabolitjával, az 5-fluor-deoxiuridin-monofoszfáttal is előidézhetjük. Azonban az 5-fluor-uracil rezisztenciát gyakran a megfelelő aktiváló enzimek redukciója kíséri, és a gyógyszernek toxikus hatása is lehet, ami az RNS-be való beépülésének tulajdonítható. Ezért szükség van olyan szerre, amely inkább a TS tetrahidrofólsav koszubsztrátjával, mint a pirimidin szubsztráttal versenyez, mivel egy ilyen vegyületről feltételezhető, hogy a metotrexáthoz hasonló, vagy annál nagyobb aktivitással rendelkezik, nemcsak a metotrexátra érzékeny tumorokkal szemben, hanem azokkal is, amelyek a megnövekedett celluláris DHFR következtében váltak rezisztenssé. Az ilyen vegyület feltehetően kevésbé toxikus, mivel a purin szintézist nem befolyásolja. Továbbá a fólsav-analógok feltehetően hatásosabbak, mint a pirimidinek, mivel nincs szükségük metabolikus aktiválásra. 2 2 Néhány klasszikus kinazolin antifólsavról bebizonyosodott, hogy TS inhibitorok, például a 2-amino-4-hidroxi- és 2,4-diamino-származékok, bár míg az utóbbiakról kiderült, hogy meglehetősen hatásos TS inhibitorok, nagyon szorosan kötődnek a DHFR-hez is. A találmánnyal összhangban azt találtuk, hogy a 2-amino-4-hidroxi-kinazolin-származékok bizonyos csoportjainak, különösen a 10- -helyzetben telítetlen szénhidrogéncsoportokkal való helyettesítéssel fokozott daganatellenes hatású származékok állíthatók elő. A telítetlen vegyületek különösen nagyobb mértékben gátolják a TS-t, mint a megfelelő telített analógjaik, és így hatásosabbak. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű új kinazolin-származékok — ebben a képletben R jelentése: (!) 2—4 szénatomos alkenilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport; vagy (2) egy, két vagy három halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos, telített alifás szénhidrogéncsoport, amely hidroxil-, karboxi-, ciano-, karbamoil-, benzoil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, uracilil- és oxiranilcsoport közül kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel helyettesített; n értéke 0 vagy 1; X jelentése halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és Y -NH-CH-COOH képletű L-aszparagil,cso-I CHrCOOH port vagy-NH-CH-COOH képletű L-glutamilcso-CH2-CH2-COOH port, vagy (c) általános képletű poli-L-glutamilcsoport, amelyben m 1 -tői 5-ig terjedő egész szám és az Y helyettesítőben lévő karboxicsoportokon képezett 1—4 szén atomos alkilésztereik vagy gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóik és az R helyettesítőben lévő karboxicsoporton képzett gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sóik előállítására, oly módon, hogy a) egy la általános képletű vegyületről — a képletben X és n a fenti jelentésű, R2 jelentése azonos R fenti jelentésével vagy védett R csoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, Y’ jelentése L-aszparagil-, L-glutamilcsoport vagy (c) általános képletű poli-L-glutamil-csoport az Y-ra meghatározottak szerint vagy az említett csoportok sója vagy az említett csoportok részlegesen vagy teljesen védett formában és Y’-ben a védőcsoport észtercsoport vagy más védőcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az la általános képletű vegyület legalább egy védőcsoportot tartalmaz — a védőcsoporto(ka)t teljesen vagy részlegesen eltávolít-193505 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
