193501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-amino-benzimidazolok előállítására
193501 4 port, etoxi-imino-csoport, és propoxi-imino-csoport. A „halogénatom", illetve „halogenid" elnevezés alatt klóratomot, brómatomot, jódatomot, bromidot, kloridot és jodidot értünk. A „tautomer benzimidazol" elnevezés alatt olyan benzimidazol reagensei értünk, amelynél a hidrogénatom akármelyik nitrogénatomján lehet. Az olyan benzimidazol reagens, amely nitrogénatomján szubsztituálatlan és a benzolgyürű 5-helyzetében R3 szubsztituenst tartalmaz, ugyancsak rendelkezik tautomer formával, és egyensúlyban van azzal a formával amelyben a szubsztituens a 6-helyzetben található. Az izomerkeveréket a lehetséges helyzete 5(6) jelölésével lehet jelezni. Ennek a tautomer egyensúlynak következményeként az 5(6)-szubsztituált-benzimidazolok szulfonil-halogeniddel vagy halogén-alkil-izocianáttal lejátszódó reakciójában 1,5(6) -szubsztituált-benzimidazol izomerek keveréke keletkezik. A fenti reakcióban a (II) általános képletü benzimidazol reagensek olyan R3 szubsztituenst tartalmaznak, ami nem reagál a másik reagenssel. A benzimidazolt és a másik reagenst ekvimolárís mennyiségben alkalmazhatjuk, azonben előnyösen a másik reagens kis feleslegét alkalmazzuk. Bármelyik reagens alkalmazható kívánt esetben feleslegben anélkül, hogy a reakció eredménye megváltozna. Az előnyösen alkalmazható második reagensek a szulfonil-halogenidek, legelőnyösebb pedig az izopropil-szulfonil-klorid. Előnyösen alkalmazható (II) általános képletű benzimidazol reagensek, amelyekben R3 jelentése R4-C=Z csoport, R4 jelentése fenilcsoport, Z jelentése oxigénatom, vagy 1—5 szénatomszámú alkilidéncsoport, illetve, amelyekben R3 jelentése az (V) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése fenilcsoport, Y és W együttes'jelentése egy kötés. Az 1 -szubsztituálatlan-benzimidazolt oldószer-víz és bázis keverékében oldjuk; ezután lassan, a füstölést és a túlzottan exoterm reakciót elkerülendő, hozzáadjuk a szulfonil-halogenidet vagy a halogén-alkil-izocianátot. Az elegyet keverjük, majd állni hagyjuk mielőtt a terméket kinyerjük. A reakció bármely, vízzel elegyedő, hidroxilcsoportot nem tartalmazó oldószerben, például acetonban, dimetoxi-etánban (DME), tetrahidrofuránban (THF), tercier-amidokban, mint N,N-dimetil-formamidban (DMF) és hasonlókban végrehajtható. Bármely a fenti oldószerből készült keverék is alkalmazható. Vízzel kis mértékben oldószer hozzáadása is lehetséges az elegyhez mindaddig, míg a keverék egésze még vízzel elegyedik. A reakcióelegy bázis savmegkötőszert is tartalmaz; a melléktermékként keletkező hidrogén-halogenid semlegesítéséhez elegendő bázist kell alkalmazni. A „savköto bázis" elnevezés alatt közepestől erős bázisokig va3 lamilyen bázist, mint például amin-bázist, például trietil-amint vagy piridint, alkálifém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, illetve alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot értünk. Előnyösen alkalmazható bázisok az alkáliíém-hidroxidok vagy -karbonátok, mint nát'ium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát és mások. Legelőnyösebben a nátriumhidroxid alkalmazható. A reakcióelegy vizet is tartalmaz. Az oldószer vízhez való aránya elegendő kell legyen ahhoz, hogy a reagensek feloldódjanak. Ez az oldószer:víz arány 1:1 és 6:1 közötti, előnyösen 1:1 lehet. A reakciót legjobban 0°C—70°C közötti hőmérsékleten lehet végrehajtani. Előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten vagy 20°C— 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció terméke az (I) általános képlet ű 1,5(6) -szu bszíituá!t-2-am ino-benzimidazol, a továbbiakban szubsztituált-benzimidazolnak nevezzük. Amikor a termék csapadékként kiválik, a reakcióelegytől szűréssel elválasztható. Más esetben a reakcióelegyet betöményíthetjük, hogy a kristályosodást megindítsuk. A reakcióelegyet szárazra is párolhatjuk, és a maradékot alkalmas oldószerben, mint acetonban, metanolban oldhatjuk, hogy az oldhatatlan anyagokat eltávolítsuk. Ezután az acetonos vagy metanolos oldatot, ami a szubsztituált benzimidazol terméket tartalmazza, betöményítjük, hogy a terméket kikristályosíthassuk, illetve szárazra is párolhatjuk és egy második maradékot kaphatunk, amit például metanolban oldhatunk. A szubsztituált benzimidazol terméket a metanolos oldatból kristályosítással nyerhetjük ki. A tautomer benzimidazol vegyület és a másik reagens reakciójában általában 1:1 arányban keletkezik 1,5- és 1,6-szubsztituált-benzimidazol izomer. Az izomerek frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfia segítségével választhatók el egymástól. Általában a 6-szubsztituált izomer kristályosodik ki először a keverék oldatából. Az izomerek NMR spektrumuk alapján a fenilcsoport protonjainak segítségével (7,8— 8,3 ppm) különböztethetők meg egymástól. A kiindulási benzimidazol és szulfonil-halogenid vegyületek előállítását a 4 018 790 számú és a 4 118 573 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban leírták. A haloalkil-izocianátok előállítása a 4 008 243 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található meg. Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. 1. példa 2-amino-5(6)-benzoiM -izopropil-szulfonil-benzimidazo! 15 ml vízben szuszpendálunk 3,6 g (0,015 mól) 2-amino-5(6)-benzoil-benzimidazolt, majd a szuszpenzióhoz 17 ml In nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
