193497. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ranitidin-hidrogénhalogenidek előállítására
1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű 1 -{2-[ 5-(dimetil-amino-metil)-2-(íuril-metil-tio) -etil] j-amino-1 - (meti!-amino) -2-n itro-etilén (nemzetközi generikus nevén ranitidin) hidrogénhalogenidjei előállítására. Az (I) képletü ranitidin H-2 hisztamin receptorokra kifejtett szelektív gátló hatása folytán kitűnő gyomor- és nyombélfekélyellenes gyógyszer. A gyógyászatban az (I) képletű ranitidin hidrokloridja használatos. Az (I) képletü ranitidin hidrokloridjának előállítására az irodalom az aIáJjibKel;]'Írásokat ismerteti. a/ A 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 75. oldalán található 32. példa szerint az (I) képletü vegyület hidrokloridját úgy állítják elő, hogy az (1) képletü bázist sósavas etanolban oldják, majd ebből az oldatból a hidrokloridot etil-acetáttaI kicsapják. A hidroklorid hozama a bevitt bázisra számítva 89,6%. A 980 574 sz. belga szabadalmi leírás szerint (2. 0.5-7. sor) a fenti módon készült ranitidin-hidroklorid kristályformája szűrési és szárítási szempontból nem felel meg az ipari gyógy szer készítés kívánalmainak. b/ A 890 574 számú belga szabadalmi leírás 8. oldalán található 1. példa szerint az (I) képletü vegyület hidrokloridját úgy készítik, hogy az (I) képletü bázis vizes-izopropanolos oldatához tömény sósavat adnak, majd további mennyiségű izopropanol hozzáadására kiválik a hidroklorid. A hozam a bevitt bázisra számítva 93,9%. Mindkét eljárás kiinduló anyaga tehát az (I) képletü bázis. Ez azt jelenti, hogy a technika jelenlegi állása szerint az (I) képletü vegyület hidrokloridjának képzéséhez először az (I) képletü bázist kell megfelelő minőségben előállítani, az aiábbi helyeken jellemzett formában és minőségben. E bázis előállítására a — már előbb is idézett — 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat háromféle módszert ismertet (lásd a 61. oldalon található 15., a 66. oldalon található 20. és a 67. oldalon található 21. példát), s ezek közül legelfogadhatóbb a 61. oldalon található 15. példa eredménye, amely szerint az (I) képletü bázis a kiinduló anyagként alkalmazott (II) képletü 2- [ (2-amino-etii ) - -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil ) - f uránra számított 78% hozammal készíthető úgy, hogy a (11) képletü vegyületet a (III) képletü 1- - (metil-tio) -1 - (metil-amino) -2-nitroetilénnel víz jelenlétében mintegy 8 órán át reagáltatják. A hozam a példa szerint 78%, a bázis olvadáspontja 69-70°C. A leírás egyik lényeges hiánya, hogy a kristályosítás pontos körülményeit nem ismerteti, holott ez az (I) képletü bázis hozamára és minőségére döntő jelentőségű. Vizsgáltuk e reakció lefolyását, és megállapítottuk, hogy a fenti 15. példa szerint eljárva nem jutunk olyan tisztaságú ranitidin bázishoz, amelyből az ipari méretű technológiai eljárás és a gyógyszerkészítmények 2 2 előállítása követelményeit kielégítő ranitidin hidroklorid készíthető. Mindezek értelmében a találmány célja olyan eljárás biztosítása az (1) képletü vegyület hidrohalogenidjeinek előálllítására, mellyel e vegyület ipari méretben is jó hozammal és egyszerűen előállítható. Azt találtuk, hogy az előzőekben ismertetett hátrányok kiküszöbölhetők, ha a (II) képletü bázis helyett kiinduló anyagként e vegyület valamely monohidrohalogenidjét reagáltatjuk a (III) képletü vegyülettel. Továbbá azt találtuk, hogy amennyiben kiinduló vegyületként a (II) képletü bázis monohidroklorid; át alkalmazzuk, közvetlenül a gyógyászatban használatos ranitidin hidrokloridhoz, azaz az (I) képletü bázis hidrokloridjához jutunk. E felismerésünk több okból sem volt előre várható. Egyrészt a fentebb idézett 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerint a (III) képletü vegyületet a (II) képletü vegyület bázisformájával reagáltatva jutnak az (I) képletü bázishoz. Másrészt közismert, hogy a metil-tio-csoport aminokkal végbemenő, SN2 típusú kicserélési reakcióját — amilyen a (II) képletü bázis és a (III) képletü vegyület közötti reakció is — teljes általánosságban az aminok bázisformájával végzik, és nem a sóikkal (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Kiad.: E. Müller, IX. köt. 757 és különösen 758 old., Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1955; 2 734 070 számú német szövetségi köztársaságbeli irat 59-61. oldalain felsorolt 14 (a-j példák; 2 038 322 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 7. old., I. példa. Végül, a technika állása alapján egyáltalán nem volt várható, hogy a (II) képletü bázis monohidrokloridjának (III) képletü vegyülettel való reakciója közvetlenül a gyógyászatban használatos ranitidin hidroklorid előnyös kristályformáját eredményezi. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) képletü 1 -]2- [5-(dimetil-amino-metil) -2- (furil-metil-tio) -etil] j-amino-1 - (metil-amino)-2-nitro-eti)én hidrohalogenidjei előállítására, amely abban áll, hogy a (II) képletü 2- [ (2-amino-etil) -tio-metil] -5- (dimetil-amino-metil)-furán valamely monohidrohalogenidjét — adott esetben víz és/vagy szerves oldószer jelenlétében — a (III) képletü 1- (metil-tio)-1 - (metil-amino)-2-nitro-etilénnel reagáltatjuk, s kívánt esetben az (I) képletü bázis így kapott hidrohalogenidjét elkülönítjük és tisztítjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) képletü vegyület monohidrohalogenidjei új vegvületek, amelyek a (III) képletü vegyületekkel történő reakciójuk előtt akár külön, akár helyben jó hozammal előállíthatok a (II) képletü bázisból vagy annak dihidrobalogenidjeiből. A (II) képletü bázis dihidrohalogenidjei szintén új vegyületek, amelyeket előnyösen úgy állíthatunk elő, hogy az 5-(dimetil-amino-metil) -furfuril alkohol valamely hidrohalogenid 193497 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
