193480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán származékok előállítására
193480 a vegyületek, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet cinkkel sósavas közegben redukálunk. A (IX) általános képletű vegyület képletében valamennyi szubsztituens jelentése fenti és az azidcsoport transz-helyzetű a hidroxicsoporthoz képest A (IX) általános képletű vegyületeket pedig egy (IV) általános képletű vegyületnek és nátri um-azidnak bórsav jelenlétében végbemenő reakciójával állíthatjuk elő, például dimetil-formamidban. A találmány szerinti további eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon egy (X) általános képletű vegyületnek, ha a képletben R& jelentése hidrogénatom, az oxidálását jelenti. A (X) általános képletben Ri, R2, R3, Ra és n jelentése fenti, R5 jelentése hidrogénatom, és az— OR5 képletű csoport és a nitrogénatomot tartalmazó gyűrű egymáshoz képest transz-helyzetben van Az oxidációt célszerűen oldószerben, így például vizes metanolban végezzük. Az oxidálószer előnyösen fémperjodát, például káliumperjodát. A (X) általános képletű vegyületeket valamely (XI) általános képletű vegyületből sav jelenlétében végzett gyűrüzárással állíthatjuk elő. A (XI) általános képletben valamennyi szubsztituens jelentése azonos a korábban megadottal, Rö jelentése metoxi vagy etoxicsoport, és a helyettesített aminocsoport transz—helyzetben van az ORs csoporthoz képest. A (XI) általános képletű vegyületek előállítására ugyanakkor egy (IV) általános képletű vegyületet és egy (XII) általános képletű vegyületet — utóbbi képletében Re és n értéke a fenti— reagáltatunk egymással A találmány szerinti eljárás még egy további módszert foglal magába az (I) általános képletü vegyületek előállítására, nevezetesen, amelyben egy (IV) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű anionnal reagáltatunk A (Xlll) általános képletben n értéke fenti és amennyiben R5 jelentése-az (I) általános képletű vegyületben hidrogénatom, akkor— kívánt esetben — egy 1-4 szénatomot tartalmazó acilezöszerrel az acilezést elvégezzük A reakciót célszerűen oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban végezzük, valamilyen bázis, például nátrium-hidroxíd jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyületeket in situ állíthatjuk elő a megfelelő (VI) általános képletü vegyületekből Végül a találmány tárgyához tartozó utolsó eljárás az (I) általános képletű vegyületek elő állítására az, amely egy (XIV) általános képletű vegyületen végrehajtott gyűrűzárást jelent. A (XIV) általános képletben szereplő szubsztituensek jelentése az előzőek szerinti, L3 jelentése lehasadó csoport A helyettesített aminocsoport és az -OR5 csoport egymáshoz képest transzhelyzetűek. Amennyiben R5 jelentése az (I) általános képletü vegyületben hidrogénatom, akkor — kívánt esetben — egy 1-4 szénatomot 5 tartalmazó acilezőszerrel az acilezést elvégezzük. Az l_3 lehasadó csoport jelentése olyan csoport, vagy atom, amelyet egy karbonilcsoport mellett lévő nukleofil szekunder aminocsoport helyettesíteni képes. Kedvező példa erre a klóratom, A gyűrűzárási reakciót előnyösen oldószerben, így péládul dimetil-formamidban végezzük, bázis, így például nátrium-hidroxid jelenlétében. (XIV) általános képletü vegyületeket egy (VII) és egy (XV) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatunk elő. A (XV) általános képletben L3 és n jelentése a fentinek megfelelő és L4 jelentése lehasadó csoport; és— kívánt esetben — O-acilezést végezhetünk egy 1-4 szénatomos acilezőszer segítségével. Az L4 lehasadó csoport olyan csoport, amely a szomszédos karbonilcsoport mellől eltávolít' ható egy primér aminocsoport nukleofil támadása révén. A reakciót célszerűen oldószerben, így például kloroformban vagy diklör metánban végezzük, bázis vizes oldatának, így például vizes nátrium-hidroxid oldat jelenlétében A (IV) általános képletü epoxidvegyülettel való reakciókban (a gyűrű felnyílása után) specifikusan a transz-izomer képződik. A (VI) általános képletü vegyületeket ismert módon lehet előállítani, például a korábban említett amerikai szabadalmi leírásokban és közzétett európai szabadalmi bejelentésekben közölt eljárások segítségével. Az eljárást az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az 1. reakcióvázlaton szereplő betűk jelentése az alábbi: (a) Szobahőmérséklet; nátrium-hidroxid/40 % benzil-trimetil-ammónium-hidroxid metanolban; (b) Hevítés o-diklór-benzolban; (c) N-bróm-szukcinimid/dimetil-szulfoxid/víz; (d) Bróm szén-tetrakloridos oldata; (e) Aceton/víz. A vázolt eljárás a (b) reakció során vegyületek keverékének keletkezéséhez vezet, mivel a gyűrűképződés két különböző helyen mehet végbe. Ezért ajánlatos a (c) vagy a (d) reakció kivitelezésének megkezdése előtt a nemkívánatos melléktermék eltávolításáról— például kromatográfiás elválasztás segítségével — gondoskodni. Az (I) általános képletü vegyületek optikailag aktív enantiomerek formájában léteznek, és a találmány szerinti eljárás ezek keveréket szolgáltatja. Az enantiomerek egymástól való elkülönítése például királis tölteten végzett kromatografálás segítségével oldható meg. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során célszerű az (I) általános képletű vegyületeket tiszta állapotban elkülöníteni és kinyerni. Mint korábban említettük a (I) általános képletü vegyületeknek és különösképpen ezen belül a (II) általános képletűeknek, vérnyomás6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 4
