193459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azetidinon- származékok előállítására
1 193459 A találmány tárgya eljárás új azetidinonszármazékok előállítására. A találmány szerinti vegyületek kiindulási vegyü létéi lehetnek a 2-helyzetben helyettesített hidroxicsoportot és a 6-helyzetben l’-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó penémszármazékoknak, amelyek a 2 102 798 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek. Ezek a vegyületek antibakteriális és/vagy ß-laktamäz gátló hatásúak. A találmány szerinti vegyületeket a (III) általános képlet jellemzi, amelyben R jelentése nitro-fenil-(1—4 szénatomos) alkil-csoport, R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy cianocsoporttal helyettesített Rendcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, R9 jelentése 2—5 szénatomos alkilcsoport, R'° jelentése halogénatom. A találmányunk szerinti valamilyen (IV) általános képletű vegyületet, — a képletben R, R1 és R9 jelentése a már megadott és R8 jelentése 1—8 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport —, halogénezünk. A (III) általános képletű vegyületeket az a) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A képletekben R, R1, R9 és R10 jelentése a már megadott, R7 jelentése hidroxil-védőcsoport, R8 jelentése 1—8 szénatomos, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenilcsoport. A (VI) általános képletű vegyületeket — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — a 2 102 798 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — bázis jelenlétében a (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R! jelentése a már megadott —, majd az R9 csoportot tartalmazó aktivált karbonsavval, például a (VIII) általános képletű vegyülettel — a képletben R9 jelentése a már megadott — reagáltatva az (V) általános képletű vegyületek — a képletben R, R1, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott — állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületek — a képletben R1 jelentése a már megadott — egy része ismert, más része új. Az új vegyületek az ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal állíthatók elő (River and Schalch, Helv. Chem. Acta, Vol.6, 1923, 605. o. és Reich and Martin, Chem. Berichte, Vol. 98, 1965, 2063. o.). A (VII) általános képletű vegyület — a képletben R1 jelentése a már megadott —«• és a (VI) általános képletű vegyület — a kép- 2 letben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — reakcióját bázis, előnyösen ^ 20 pKa-értékű, előnyösen fém-aminok jelenlétében folytatjuk le. Bázisokként megemlítjük a lítium-diizopropil-amidot, a lítium-hexametil-diszilazidot, a lítium-6,6,2,2-tetrametil-piperididet, a lítium-ciklohexil-izopropilamidot, a nátrium-amidot. A reakciót általában aprotikus oldószerben, például oxigént tartalmazó szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánbán, glimben vagy diglimben folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet például —120 és 30°C közötti, előnyösen —100 és —40°C közötti. A (VI) általános képletű vegyületre — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — számítva a bázist például 1—3 mól, előnyösen 1,5—2,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a már megadott —a (VI) általános képletű vegyületre — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — számítva 1 —1,5 mól, előnyösen 1 —1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen úgy folytatjuk le, hogy a (VI) általános képletű vegyület — a képletben R, R7 és R8 jelentése a már megadott — kevert oldatához inert atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd ugyanebben vagy más oldószerben a (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R’ jelentése a már megadott. Az aktivált savszármazékot előnyösen a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R9 jelentése a már megadott — előnyösen a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciója során kapott reakcióelegyhez adjuk, előnyösen a (VI) általános képletű vegyületre számítva 1—2 mól mennyiségben. A reakciót előnyösen —80 és 40°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, a (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R9 jelentése a már megadott — a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójának hőmérsékletén adagoljuk, majd a reakcióelegyet felmelegítjük vagy hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, vagy kívánt esetben a re-, akcióelegyet legfeljebb 40°C hőmérsékletre melegítjük. A kapott (V) általános képletű vegyületben — a képletben R, R1, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott — az -SCOR9 csoport a -COOR csoporthoz viszonyítva cisz- vagy transz-helyzetű lehet. Az izomereket elválasztjuk, és így használhatjuk fel azokat a következő reakcióban, de ez általában nem szükséges, mivel általában az izomerelegyeket alkalmazzuk. R7 jelentésében a hidroxil-védőcsoport előnyösen olyan csoport, amely az (V) általános képletű vegyület — a képletben R, R1, R7, R8 és R9 jelentése a már megadott — szintézise során nem károsodik,és olyan körülmé-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
