193448. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diltiazemet és alofuzosint tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására
1 193448 2 A találmány tárgyát alfuzosin- és diltiazemtartalmú gyógyszerkészítmények előállítása képezi, melyek szív-érrendszeri betegségek, közelebbről bármilyen eredetű hipertenzió, valamint angina kezelésére használhatók. Az 1 képletű diltiazem ismert módon antianginás és antihipertenzív tulajdonságokkal rendelkezik. A 2 képletű alfuzosin szintén antihipertenzív hatású. Meglepő, szinergisztíkus hatás áll fenn a két vegyület antihipertenzív hatása között, ha egymással kombinálva alkalmazzuk őket. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel számos farmakológiái kísérletet véfeztünk, melyek a szív-érrendszer területén asznosítható értékes tulajdonságaikat bizonyítják. A következő próbákat alkalmaztuk: 1. Intravénás próba 5 hónaposnál idősebb SHR-patkányokat nátrium-pentakarbitállal (60 mg per kg i.v.) érzéstelenítettünk és úgy preparáltunk, hogy a vérnyomást kanülált karotisz artériában mérhettük. A vizsgálandó vegyületeket intravénás úton a femorális vénán át adtuk be. 10 pg(kg)min diltiazemet vagy oldószert infudáltunk intravénás úton (az oldószer 0,09% NaCl-ot tartalmazó desztillált víz) 45 percen át. 10 perc múlva alfuzosint fecskendeztünk be (2 pg(kg)min, 5 perc alatt]. Meghatároztuk a diltiazem, alfuzosin, vagy a két szer kombinált injekciója utáni maximális vérnyomásváltozásokat. A diltiazem egyedül 12,6±2,1 mmHg értékű (n = 15) tartós vérnyomáscsökkenést eredményez. Alfuzosin magában 19,7±4,7mmHg (n=6) vérnyomáscsökkenést hoz létre az alkalmazás végén, és 4,2± 1,5 mmHg csökkenést 15 perccel később. Diltiazem/alfuzosin kombinálásakor a vérnyomáscsökkenés 58,4 ±7,8 mmHg (n=7) az alfuzosin alkalmazásának végén és még mindig 48,7±8,7 mmHg 15 perccel később. 2. Orális próba 5 hónaposnál idősebb, éber, hím SHR-patkányokat használtunk az orális próbában. Katéterezett farok-artériában folyamatosan mértük az artériás vérnyomást és szívfrekvenciát. Az artériás vérnyomás stabilizálódása után (körülbelül 2 óra múlva) az állatok orális úton, 5 ml/kg térfogatban vagy 1 mg/kg alfuzosint, vagy 12,5 mg/kg diltiazemet, vagy placebót (desztillált víz -f-0,2% Tween 80), vagy diltiazem/alfuzosin kombi- 5 nációt kaptak. 12,5 mg/kg diltiazem orális alkalmazása nem befolyásolja lényegesen a patkány arté'iás vérnyomását vagy szívfrekvenciáját. Alfuzosin (1 mg per kg, per os) enyhén 10 csökkenti az artériás vérnyomást (-22± 4 mmHg 30 perc múlva; a kezdeti vérnyomás 186±4 mmHg; n=9/. A kezelés után 1 óra múlva a paraméter visszaáll a kezdeti értékre 15 Alfuzosin/diltiazem kombinációja az artériás vérnyomás csökkenéséhez vezet. A kombináció hipotenzív hatása a kezelés után 15 perc múlva maximális (-96±4 mmHg; kezdeti nyomás = 195±5 mmHg; n=ll). 20 A kezelés után 1 óra múlva a csökkenés még mindig a maximum 70%-ának felel meg. A kezelés után 4 óra múlva a csökkenés még mindig a maximum 30%-át teszi ki. A szívfrekvenciát egyik vegyület sem be- 25 folyásolja jelentősen, sem önmagukban, sem kombinálva. Az eredmények azt mutatják, hogy a diltiazem és alfuzosin antihipertenzív hatása 30 között szinérgizmus áll fenn. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények 25-160 mg diltiazemet és 0,1-10 mg alfuzosint tartalmazhatnak egységdózisonként. Orális vagy parenterális adagoláshoz al- 35 kalmas bármely formában előállíthatok, megfelelő segédanyagokkal összekeverve. A napi dózist úgy választjuk meg, hogy 25-320 mg diltiazemet és 0,2-20 mg alfuzosint alkalmazunk. 40 SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás szív és érrendszeri megbetegedések, így hipertenzió, angina kezelésére alkal- 45 más gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként dózisegységenként 30-160 mg (+)-3(acetiloxi)-5- - [2- (dimetil-amino) -etil] -2,3-dihidro-2- (4- -metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepin-4 [5H] -ont és 50 o,l—10 mg N-{ [N- (4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-2-il)-3-metil-amino] -propil}-2 (R,S)-tetrahidrofurán-karboxamidot a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészít- 55 ménnyé alakítunk. 1 lap képletekkel 2
