193429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tio)-6-(hidroxi-alkil)-peném származékok előállítására
193429 1 A jelen találmány tárgya eljárás az I általános képletü új 2-(alkil-tio)-6- (hidroxi-alkil)-peném-származékok — a képletben G jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport; Q jelentése (a) általános képletü vagy (b) képletü csoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport; m értéke 2, 3 vagy 4, és n értéke 1 vagy 2 — és 2—4 szénatomos alkenilésztereik racém vagy optikailag aktív formában való előállítására. Peném-származékokat ismertetnek a 2210, 3960 és 13662 számú európai szabadalmi leírások. Előnyös I általános képletü vegyületek azok, amelyek képletében n jelentése 2. G jelentése előnyösen 1-hidroxi-etilcsoport. Előnyös I általános képletü vegyület az, amelynek képletében Q jelentése (b) képletü csoport. Az „oxocsoport“ kifejezés kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatomot jelent, amely karbonilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik. A jelen találmány szerinti vegyületeknek számos aszimmetriás szénatomjuk van. Olyan esetben, ha G jelentése hidroxi-metilcsoporttól eltérő hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport, az a szénatom is aszimmetriás, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik. Ha G jelentése 1-hidroxi-etilcsoport, akkor a találmány szerinti vegyületek az említett királis atomokon előnyösen 5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S sztereokémiájúak. Az előnyös abszolút sztereokémia ezen helyzetekre a jelen találmány szerinti ilyen vegyületek esetében 5R,6S,8R. A jelen találmány az I általános képletü vegyületek sztereospecifikus formában vagy ilyen sztereoizomerek keverékeiként való előállítására vonatkozik. A jelen találmány szerinti vegyületek standardizált mikrobiológiai meghatározási módszerekkel végzett vizsgálatok alapján Gram-pozitív-organizmusok, például Staphylococcuss epidermis és Bacillus subtilis és Gram-negatív organizmusok, például E.coli és Salmonella ellen 0,03-tól 1,0 mikrogramm/ml-ig terjedő mennyiségben hatásosak. Hatást mutatnak továbbá olyan organizmusokkal szemben is, amelyek béta-laktamázokat, például penicillinázt és cefalosporinázt termelnek, ami Staphylococcus aureus 76010501 ezen enzimeivel szembeni stabilitásra utal 0,031 mikrogramm/ml-es vizsgálati koncentrációnál. Amikor E. coli 71120101 TEM-1 (béta-laktamázt termelő organizmus) ellen vizsgáljuk, a vegyület 0,500 mikrogramm/ml-nél fejt ki hatást. A jelen találmány szerinti vegyületek és metabolitjaik kevéssé vagy egyáltalán nem kellemetlen szagúak. Antibakteriális szerekként a jelen találmány szerinti vegyületeket szokás szerint for- 2 2 mázzuk szájon át való, parenterális, helyi és transzdermális alkalmazás céljára. így a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak a jelen találmány szerinti vegyületeket valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval készített keverékben tartalmazó gyógyszerkészítmények. Az előbbi készítményekben a jelen találmány szerinti vegyületek egyedüli antibakteriális hatású szerekként vagy egyéb antibakteriális hatású szerekkel és/vagy enzim inhibitorokkal kombinálva használhatók. Szájon át való beadás céljára a jelen találmány szerinti vegyületeket rendszerint tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók alakjában formázzuk. Parenteralis beadás céljára oldatokká vagy szuszpenziókká formázhatok. A jelen találmány szerinti valamely vegyület azon adagja, amelyet beadásra szánnak, a kezelőorvosnak számos faktort, például a kezelendő egyén korát és súlyát, a beadás módját, a megelőzendő vagy csökkentendő bakteriális fertőzés típusát és súlyosságát és a beadandó speciális vegyület hatásosságát figyelembe vevő megítélésétől függ. Rendszerint a beadandó dózis naponta a körülbelül 1 — 250 mg/kg-ig és előnyösen körülbelül az 5—20 mg/kg-ig terjedő tartományban van, megosztott dózisokban. Az adagot rendszerint szokásos mennyiségű, például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot valamilyen alkalmas, fiziológiásán elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinálva tartalmazó dózisegységekben adják be. A jelen találmány szerint az előbbiekben meghatározott I általános képletü vegyületeket vagy észtereiket az alábbiak szerint állítjuk elő úgy, hogy: a IXa és IXb általános képletü vegyületek egyensúlyi elegyét — amelyek képletében G jelentése az előbb megadottakkal azonos — az (e) általános képletü csoport — amely képletben Q és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — ismert, szokásos módszerekkel történő bevitelével valamilyen I általános képletü vegyületté alakítjuk át, és az eljárásban szükség esetén vagy kívánt esetben bármely funkciós csoportot védünk, az eljárást valamely kívánt sztereoizomer elkülönítése előtt vagy után bármely védőcsoport el'ávolítása követi, majd a kapott I általános képletü peném-származékot szabad savként, vagy észterként elkülönítjük. Egy IXa, IXb általános képletü vegyületekből álló tautomerelegy I általános képletü vegyületté való átalakítását előnyösen a 83111615,7 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt egyik‘vagy másik átalakítási eljáráshoz hasonló eljárás alkalmazásával hajtjuk végre, azaz: i) egy X általános képletü vegyülettel — amely képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
