193408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklusos vegyületek előállítására

193408

zátumot felhasználás előtt 10 ml vízben oldjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk.

Az (I) általános képletű új vegyületek kiváló gyomorvédőhatását és gyomorsavkiválasztást gátló hatását állatkísérleteken a Shay-patkány modellen igazoljuk. Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

Vegyület

sor- Vegyület kémiai neve

száma

19

1 _______ 2 ___________

1. 2,2-difluor-6- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] -5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] - benzimidazol

2. 2,2-difluor-6- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil] -5H- [1,3] -dioxolo[4,5-f] benzimidazol

3. 6,6,7-trifluor-6,7-dihidro-2- [(4-metoxi-2-piridil)-metil'Szulfinil]-1H- [1,4] - -dioxino [2,3-f] benzimidazol

1. Tábláz

20

1 2

4. 6,6,7-trifluor-6,7-dihidro-2- [(4-metoxi-5 -3-metil-2-piridil)-metil-szulfinil] -1HJ - [1,4] -dioxino [2,3-f] benzimidazol

5. 2,2-difluor-6- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridii)-metil-szulfinil]-5H- [1,3] -dioxolo [4,5-f] benzimidazol

10 6. 6,6,7-trifluor-6,7-dihidro-2- [(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil-szulfinil] - - 1H- [1,4] -dioxino [2,3-f] benzimidazol 7. 6-klór-6,7,7-trifluor-6,7-dihidro-2- [ (4--metoxi-3-metil-2-piridil)-metil-szulfi- 1(. nil] -1H- [l,4] -dioxino [2,3-f] benzimidu azol.

Az I. Táblázatban az (I) általános képletű vegyületek alábbi hatásait tüntetjük fel:

— pilorus-ligatura (4 óra; ú.n. Shay-patká- 20 nyokon) által előidézett gyomorsérülésre

kifejtett hatás;

— 100 mg/kg acetil-szalícilsav orális beadása által előidézett gyomorsérülésre kifejtett hatás;

25 — 4 óra alatt kiválasztott gyomornedv (sósav) mennyiségére kifejtett hatás.

Gyomorvédő és gyomorsavkiválasztáscsökkentő hatás

Teszt- n Gyomorvédőhatás Gyomorsavkiválasztás

vegyü- álla- /patkány/ sérti- /patkány/

let sor- tok lési index gát- HCl-kivá- ED25 + ED50 +

száma száma lása ED50+ lasztás (mg/kg, p.o.)

/ ,, %-os gát-(mg/kg, p.o.) Usa

1.

64

0,6

25

0,6

0,9

2.

56

0,4

30

<0,3

0,6

3.

56

0,45

23

0,5

1,4

4.

80

0,35

35

< 0,3

0,6

5.

23

0,5

17

1,0

2,5

6.

32

0,5

15

0,7

1,0

7.

16

0,4

25

0,4

0,7

= ED2 5, illetve ED50 =az a dózis, amelynek hatására a kezelt csoport sérülési indexe, illetve a patkánygyomor sósav-kiválasztása /4 óra/ a kontroll-csoporthoz viszonyítva 25, illetve 50%-kal csökken. =az ulcusgátló ED50 beadása után.

Az antiulcerogén hatást az ú.n. Shay-patkányok módszerével határoztuk meg:

Az ulcust 24 óráig gyógyszeres kezelés nélkül tartott állatokon (nőstények, 180-200 g testsúly, magas ráccsal ellátott ketrecekben 4-4 állat) pylorus-ligaturával (dietil-éter-narkózisban) vagy 100 mg (10 ml)kg acetil-szalícilsav orális beadásával idézzük elő. A teszt-vegyületet orálisan /10 ml/kg/ egy órával a pylorus-ligatura előtt adjuk be. A sebet Michel-kapcsokkal zárjuk le. 4 óra múlva az állatokat éter-narkózisban Atlasz-dislokációval

leöljük és a gyomrukat felnyitjuk. A gyomrot hosszirányban nyitjuk fel a paraffalemezen rögzítjük, az elválasztott gyomorsav mennyiségét (térfogat) előzetesen megmérjük, majd sósav-tartalmát nátrium-hidroxidos bírálással meghatározzuk. A jelenlevő ulcusokat sztereomikroszkóppal 10-szeres nagyítás mellett meghatározzuk (mérjük az ulcusok számát és nagyságát, azaz átmérőjét). Az alábbi skála szerint kifejezett súlyossági fok és az ulcusok számának szorzata adja az egyéni 65 sérülési indexet.