193401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-diazepin-származékok előállítására
193401 amiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet acetonos-szárazjeges fürdőben 20 percen át keverjük, majd előbb —70°C-on 7,58 g (50 millimól) 3-klór-benzil-izocianid és 4 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát és utána —65°C és —40°C közötti hőmérsékleten 5,61 g (50 millimól) kálium-tercier butilátnak 9 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 2,5 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk és etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. A kapott (S)-8-klór-1 - (m-klór-fenil) -12,12a-dihidro-9H- aceto [2,1 -c] imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-9-on 221—223°C-on olvad. Kitermelés: 13%. 12. példa 12,53 g (50 millimól) (S)-6-klór-l,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-5,11 (lOH)-dion és 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához —30°C és —20°C közötti hőmérsékleten 2,07 g (47,5 millimól) nátrium-hidridet (55%-os olajos diszperzió) adunk. Az elegyet további 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —65°C-on 12,89 g (48 millimól) foszforsav-difenil-észter-klorid 6 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. Az elegyet acetonos-szárazjeges fürdőben 20 percen át keverjük, majd —70°C- on 7,58 g (50 millimól) 2-klór-benzil-izocianid és 5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát és utána —70°C és —40°C közötti hőmérsékleten 5,61 g (50 millimól) kálium-tercier butilátnak 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 2 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal ötször extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk, majd etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott (S) -8-klór-l - (o-klór-fenil) -11,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [ 1,5-a] pirrolo [2,1 -c] [1,4] - benzodiazepin-9-on.246—247°C-on olvad. Kitermelés: 18%. A 13. példában hatóanyagként (I) általános képletü vegyületet — pl. (S) -8-klór-l - -(m)-klór-fenil)-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [ 1,5-a] pirrolo [2,1 - c] [1,4] benzodiazepin-9-ont — tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 13. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: 11 Komponens Mennyiség, mg/tabletta (I) általános képletü hatóanyag 5 Tejcukor 140 Kukoricakeményítő 46 Poli (vinil-pirrolidon) 8 Magnézium-sztearát 1 összsúly: 200 mg SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü imidazodiazepin-származékok — a képletben A az a- és p-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (a) vagy (b) általános képletü csoportot képez; R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot képvisel; R3 és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom és n értéke 2 vagy 3; és a vegyületek a y-jelzésű szénatom vonatkozásában (S)- vagy (R,S)-konfigurációjúak — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben A és n jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen -0P(0)(0R5)2 vagy -OP (O) (NR6R7) J általános képletü könnyen lehasítható foszfinilcsoport, ahol R5 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy arilcsoport és R6 és R7 jelentése külön-külön kis .szénatomszámú alkil-, allil- vagy arilcsoport vagy R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy helyettesített 3—8-tagú heterociklusos gyűrűt képeznek — bázis jelenlétében valamely (III) általános képletü izonitriIlel reagáltatunk — a képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott —. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás A helyén (a) általános képletü csoportot, R3 helyén halogénatomot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén klór vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás R1 helyén fluor-, klór- vagy brómatomot vagy trifluor-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (S)-konfigurációjú y-jelzésű szén12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
