193399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidon-származékok előállítására
193399 4-OR csoport kapcsolódási helyén aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és így külön enantiomerekként vagy racém keverékként nyerhetők ki. Ha szükséges, a (3) általános képletű, védőcsoportot nem tartalmazó intermediert szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, kénsavval, p-toluolszulfonsavval, ecetsavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, stb. képzett só formájában izolálhatjuk. A (2) általános képletű intermedierek közül előnyös az, amelyikben R3 jelentése hidrogénatom, Rí és R2 pedig együttesen 2-metil-propán-l,l-diil-csoportot alkot, amely oxálsavas vagy maleinsavas só formájában könynyen izolálható. A (2) és (3) általános képletű intermedierek új vegyületek. A (2) általános képletű intermedierek úgy állíthatók elő, hogy egy (4) általános képletű 3,4-epoxi-vajsav-észtert, — a képletben X jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport — egy (5) általános képletű glicinamid-származékkal — amelynek képletében R, és R2 jelentése megegyezik a (2) általános képletnél megadottakkal — reagáltatunk. A képződött (2) általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, amelyet kívánt esetben alkil-halogeniddel (előnyösen bromiddal vagy jodiddal) díalkil-szulfáttal, acil-halogeniddel (előnyösen kloriddal) vagy savanhidriddel olyan (2) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A (4) és (5) általános képletű vegyületek közötti kondenzációs reakció lejátszatható oldószerek alkalmazása nélkül, vagy szerves oldószerekben, vízben vagy ezek olyan öszszetételű elegyében, amelyben a két oldószer térfogat-aránya 1:5 és 20:1 között, előnyösen 1:1 és 1:3 között van. Szerves oldószerként közömbös szerves oldószereket, úgymint acetonitrilt, alkoholokat, például izopropanolt, acetont, stb. használhatunk. A kondenzációt 20—120°C, előnyösen 70— 100°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A kondenzációs lépésben a két reagenst sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, vagy az egyikből felesleget alkalmazunk. Az (5) általános képletű amin származékok és a (4) általános képletű epoxi-észter - származékok aránya előnyösen 1:1 és 1:1,1 között változhat. A kondenzációs lépésben képződő (2) általános képletű intermedierek (amelyekben R3 jelentése hidrogénatom) kinyerhetők és tisztíthatok, vagy a védőcsoport eltávolításával és az azt követő gyűrűzárással azonnal (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. Ez utóbbi reakciólépéseket végrehajtjuk ugyanabban a közegben, mint a kondenzációs reakciót, akár oldószer nélkül, akár azzal megegyező oldószerben, vagy helyettesíthetjük ezt egy, vagy több magas forráspontú oldószerrel. 3 5 10 15 20 25 A (4) általános képletű 3,4-epoxi-vajsav-alkil-észtereket irodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy 3,4 -buténsav-alkil-észtert peroxid-vegyületekkel, mint például szerves vagy szervetlen persavakkal, hidrogén-peroxiddal, stb. epoxidáljuk (például C. Venturello és munkatársai általános eljárása szerint, J.Org.Chem. 48 3831 (1983)), vagy 3-halogén-4-hidroxi-vajsav-észterekdehidrohalogenézésével (R. Rambaud és S.Ducher: Bull. Soc. Chim. Fr. 466 (1966) ). Az (5) általános képletű imidazolidinonokat, amelyekben R, és R2 együttesen / \ R4 R5 csoportot alkot, irodalomban leírt módszerekkel glicínamidból és megfelelő karbonil-vegyületekből, vagy alkilidén-amino-ecetsav-észterekből ammóniával állítjuk elő, például A.C.Davis és A.L.Levy: J.Chem.Soc. 3479 (1951 ) ; P.G.Wiering és H.Steinberg Rec.Trav. Chim. Pays-Bas 111 284 (1971) által ismertetett eljárások szerint. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük: I. előállítás ,n 3,4-Epoxi-vajsav-2-metil-propil-észter elő- M állítása 0,852 g (2,5 mmól) nátrium-wolframát-víz 1/2-et 0,850 ml (5 mmól) 85%-os foszforsavat és .5,6 ml (60 mmól) 36,3%-os hid- 35 rogén-peroxidot 20 ml vízben oldunk és 10%os kénsavval az oldat pH-ját 1,6 értékre állítjuk be. Az oldatot 70°C-ra melegítjük és erélyes keverés közben 7,1 g (50 mmól) 3-buténsav-2-metil-propil-észter és 0,41 g tri- 40 metil-kapril-ammónium-klorid, 15 ml 1,2-diklór etánnal készült oldatát adjuk hozzá. 6 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, majd a fázisokat különválasztjuk. A vizes fázist 30 ml diklór-etánnal mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 2X40 ml telített nátrium-szulfit-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuum alkalmazásával bepároljuk. A termék színtelen olaj, forráspontja: 104—108°C 3990 Pa 50 nyomáson. 2 előállítás a) 100 mg 5% fémtartalmú szénhordo- 55 zós palládiumkatalizátort tartalmazó 1 g 4- - [N- (amino-karbonil-metil)-benzil-amino] -3- -hidroxi-vajsav-2-metil-propil-észter 30 ml etanolos oldatán 1 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk keresztül. Ezután a katali- 60 zátort kiszűrjük és 0,28 g oxálsavat adunk a szíírlethez. Az így kapott oldatot egy éjszakán át hűtjük, majd a kivált csapadékot szűrjük. A termék 200 mg 4-(amino-karbonil metil-amino) -3-hidroxi-vajsav-2-metil-prop 1-észter oxálsavas só, olvadáspontja: 65 145°C (bomlik). 3
