193397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-etil-amino-propiofenon-származékok, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193397 A találmány tárgya eljárás új fenil-etil-amino-propiofenon-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó, a központi idegrendszer betegségeire ható gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással új, (1) általános képletű fenil-etil-amino-propiofenon-származékokat és ezek gyógyszerészetileg elfogadható szerves és szervetlen savakkal alkotott sóit állítunk elő — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom. Ismeretes, hogy az egy aszimmetria-centrumos molekuláknak két enantiomerje és a két aszimmetria-centrumos molekuláknak két diasztereoizomerje, és ezzel két enantiomer párja van. Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított fenil-etil-amino-propiofenon-származékoknak egy, illetve két aszimmetria-centruma van. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyű'let összes optikai és diasztereoizomerje előállítható. Az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított, új vegyületek a központi idegrendszerre hatnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, adott esetben fluoratommal vagy halogénatommal, előnyösen fluoratommal vagy klóratommal szubsztituált 1—2 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—2 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, 1—2 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű halogén-ketont — a képletben R1 jelentése a fentiekben megadott, X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, egy (III) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott — inert oldószerben, 0—150°C hőmérsékleten, adott esetben protonakceptor jelenlétében reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületeket szükség esetén, az ismert módon savaddíciós sókká alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak és állatkísérletek alapján megállapítottuk, hogy hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre. A kísérletekkel anxiolitikus, nootrop és különösen antidepressziós hatást mutattunk ki. Ezért ezek a vegyületek 1 2 különösen a depressziós állapot kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezen kívül analgetikus és antiflogisztikus hatásúak, ezt a patkányok Carrageenin-lábvizenyőjénél tudtuk kimutatni. Fenti hatásuk alapján előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, vagy trifluor-metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket például az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az alkilező-reakciót olyan oldószerben végezzük, amely a reagáló anyagokkal szemben inert. Ilyen oldószerek lehetnek éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán; szénhidrogének, például ligroin, hexán, ciklohexán, benzol, toluol, xilol, tetralin; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, diklór-metán, széntetraklorid, 1,2-diklór-etán, klórbenzol; ketonok, például aceton, metil-etil-keton, dietil-keton, metil-butil-keton; szerves nitril vegyületek, például acetonitril, propionitril; karbonsav-amidok, például dimet l-formamid; N-metil-pirrolidon; dimetil-szulfcxid; továbbá a felsorolt oldószerek kereskedelemben kapható technikai elegyei, különösen előnyös oldószer a dietil-keton. A reakcióban a (II) és/vagy a (III) általános képletű vegyületeket fölöslegben alkalmazhatjuk, adott esetben savmegkötő anyagot, mint például alkoholátokat, kálium-tercier-butilátot vagy nátrium-metilátot, alkáli'em-hidroxidokat, nátrium-hidroxidot vagy káiium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidokat,— kálcium- vagy bárium-hidroxidot —, alkálivagy alkáliföldfém-karbonátokat — nátriumkarbonátot, kálium-karbonátot, kálcium-karbonátot, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot—, vagy szerves tercier bázisokat — trietil-amint, etil-diizopropil-amint, N,N-dimetil-anilint, piridint, kinolint vagy izokinolint— alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen 0— 150°C hőmérsékleten, előnyösen 20—120°C hőmérsékleten (például az alkalmazott oldószer forráspontján) játszatjuk le. A reakciót oldószer alkalmazása nélkül is lejátszathatjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen dietil-ketonban, kálcium-karbonát jelenlétében végezzük. A reakció általában atmoszférikus nyomáson megy végbe. A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű vegyület 1 mól-jához legalább 1 mól (III) általános képletű amint és legalább 1 mól savmegkötőanyagot adunk. Előnyösen a (II) általános képletű vegyület 1 mól-jához 2-3 mól (III) általános képletű amint adunk. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
