193396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav-származék (ceftazidim) előállítására
5 193396 6- [ (Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -acetamidol -3-(l-piridinium-metil) -3-cefem-4-karbonsav-dihidrobromid sót adunk lassan, keverés mellett 40 ml 13°C hőmérsékletű, 98%-os hangyasavhoz. Amikor hőfejlődést már nem tapasztalunk, a hütőfürdőt eltávolítjuk. 30 perces kevertetés után tiszta, sötét narancsvörös oldatot kapunk. A tritilalkoho! elkezd kikristályosodni az oldatból. Kétórás, szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakciókeverék a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatok szerint körülbelül 10% kiindulási anyagot, 64% tritilcsoportot nem tartalmazó terc-butil-észtert és 25% ceftazidim-dihidrobromidot tartalmaz. A reakciókeveréket 10°C hőmérsékletűre hűtjük, és keverés mellett 11,4 ml 48%-os hidrogén-bromid savat adunk cseppenként a lehűtött oldathoz. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a kevertetést két órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A HPLC vizsgálatok szerint 96% ceftazidim van a reakciókeverékben. A reakciókeveréket visszahűtjük 10°C hőmérsékletre, és 75 ml metil-etil-ketont adunk hozzá. A kapott oldatot 40 perc alatt, cseppenként 340 ml lehűtött metil-etil-ketonhoz adjuk, a hozzáadást követően még 1 órán keresztül kevertetünk 0°C hőmérsékleten. A védőcsoportokat már nem tartalmazó ceftazidim-dihidrobromid kristályosodik, a kristályokat kiszűrjük, 100 ml hideg metil-etil-ketonnal mossuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson egy éjszakán keresztül szárítjuk. 11,90 g terméket kapunk (HPLC szerint 55,7%-os korrigált kinyerés). 5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás kristályos (6R,7R)-7-[(Z)-2-- (2-t ritil-amino-tiazol-4-il) -2- (2-terc-butil- 10 -oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino)-acetamido] -3-- ( 1-piridinium-metil) -3-cefem-4-karbonsav-dihidrobromid előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) 7-amino-3- ( 1-piridinium-metil)-3- 15 -cefem-4-karboxilátot és 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2- (2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2- -oxi-imino) -acetil-halogenidet reagáltatunk, majd a keletkezett (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazoI-4-il) -2- (2-terc-butil-oxi-karbo- 20 nil-prop-2-oxi-imino) -acetamido] -3- ( 1 -piridinium-metil) -3-cefem-4-karboxilátot ellenoldószer jelenlétében vizes hidrogén-bromiddal reagáltatjuk, vagy a2) ellenoldószer jelenlétében vizes hidro- 25 gén-bromidot adunk az adott esetben in situ előállított (6R,7R)-7- [(Z)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2- (2-terc-butil-oxi-karbonil-prop-2-oxi-imino) -acetamido] -3-(l-piridinium-metil)-3-cefem-4-karboxiláthoz. 30 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ellenoldószerként izopropil-acetátot, acetont vagy metil-etil-ketont használunk. 1 lap rajz 4
