193393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált pirrolidinonok előállítására
5 193393 6 ezeknek a vegyületeknek az ezzel a módszerrel vizsgált agyvédő hatása már 100 mg/kg p.o. dózisban is jelentős volt. Az új pirrolidinonszármazékokat hatásukban összehasonlítottuk más szerkezetű pirrolidinonszármazékokkal, amelyeket a cerebrális elégtelenség, az agyi eredetű psychodrom, a trauma utáni és az alkoholos agykárosodás stb. esetében a humán gyógyászatban már orvosságként alkalmaznak (Pirazetam), illetve jelenleg klinikailag már kipróbáltak (Anirazetam). Az új vegyületek mind a hatásos dózisra, mind pedig az állatkísérletekben elért teljesítményjavulásra nézve az ismert vegyületeket jelentősen felülmúlják. Az új vegyületeket magukban vagy más találmány szerinti hatóanyagokkal való kombinációban, adott esetben további farmakológiailag aktív hatóanyagokkal, például további cerebroaktivátorokkal való kombinációban is alkalmazhatjuk. Megfelelő alkalmazási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy a diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat nyerhetünk például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerrel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depot hatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinil-acetátta 1 való elkeverésével. A tabletták több rétegből is állhatnak. Ennek megfelelően állíthatjuk elő a drazsékat, a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagoknak, a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal, például kollidonnal, sellakkal, arabmézgával, talkummal, titán - -dioxiddal vagy cukorral való bevonásával. A depot hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából maga a drazsémag is több rétegű lehet. A depot hatás elérése céljából a drazsébevonat is több rétegű lehet, amihez a tabletták előállításánál felsorolt segédanyagokat használhatjuk fel. A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó szirupokhoz még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szert, például aromaanyagokat, így vaníliát vagy narancsextraktumot is adhatunk. A szirupok ezenkívül még szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesítőszereket, például a zsíralkoholoknak etilén-oxiddal való kondenzációs termékeit vagy konzerválószereket, így p-hidroxi-benzoátokat is tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat a szokásos módon állítunk elő, például konzerválószereknek, így 4 p-hidroxi-benzoátoknak, vagy stabilizátoroknak, így az etilén-diamin-tetraecetsav alkálifém sóinak az oldathoz való adásával, és a kész oldatot injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóanyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal elkeverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. A megfelelő kúpokat például az erre a célra alkalmas hordozóanyagokkal, így közömbös zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve ezek származékaival való elkeveréssel állítjuk elő. A következő példák a találmányt szemléltetik, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák esetére korlátoznánk. 1. példa 4-( N-Metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on (b.) eljárás szerint előállítva) 36 g (0,18 mól) 4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-ont (előállítása P 33 36 024.3 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentés szerint) 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és az oldathoz állandó keverés közben, fél óra alatt hozzáadunk 29 g (0,18 mól) klór-karbonil-metil-piperazint. A reakcióelegyet fél óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, eközben sötét olaj válik ki. A reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot jeges hűtés közben 2 N nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, és az oldószer lehajtása után 50 g nyers, cím szerinti vegyületet kapunk, amit szilikagélen kromatográfiásan tisztítva (futtatószer: diklór-metán/metanol = 98:2) és kevés etil - acet átból átkristályosítva megtisztítunk. így színtelen kristályokként 42 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 70%). Olvadáspontja: 123—124°C. Az így nyert szabad bázis 33 grammját (0,1 mól) 280 ml etanolban melegen oldjuk, és 11,5 g fumársavat adunk az oldathoz. A kikristályosodott fumarátot lehűlés után leszívatjuk, és hideg etanollal mossuk. A termék súlya 41 g (kitermelés: 93%). Olvadáspontja: 182—184°C, A só 1 mól fumársavat tartalmaz. 2. példa ( + )-4-( N-Metil-piperazinil-karbonil-amino-metil)-l-benzil-pirrolidin-2-on 36 g (0,18 mól) (—) -4-amino-metil-l-benzil-pirrolidin-2-onból (a racemátból borkősavval végzett rezolválással előállítva [a]£°= =—2,1°; c=10,0, metanol) az 1. példa szerinti eljárással színtelen olajként ([a]|°= = +1-8°; c=10,0 metanol) nyerünk 40 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 68%), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
