193383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2,6-diszubsztituált aromás)-N'-piridinil-karbamid-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193383 anyag lehet, melyek adott esetben ízesítő-, szolubilizáló-, hígító-, csúsztató-, szuszpendálószerként, kötőanyagként vagy pirulák szétesését elősegítő anyagként is hatnak, vagy lehetnek a kapszulázó anyagok is. Porokban a hordozó egy finoman eloszlatott szilárd anyag, mely az (1) általános képletü hatóanyag finoman eloszlatott porával van keverve. Pirulákban az aktív anyagot a hordozóval keverve a szükséges kötő tulajdonságú hordozóval a kívánt méretű, alakú és tömörségű termék állítható elő. A porok és pirulák előnyös aktív anyag tartalma 5 vagy 10%-tól 70%-ig terjed. Alkalmas szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragant mézga, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj és hasonlók. A „készítmény" kifejezés kiterjed az aktív anyagnak a hordozóval ; mint kapszulázó anyaggal való elkészítésére, amikor a hordozó az aktív anyagot egyéb hordozóval, vagy anélkül körülvéve kapszulákat képez. A „készítmény" az ostyákat is magában foglalja. A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákatymint szilárd dózist orálisan lehet adagolni. A folyadék formában lévő készítmény lehet oldat, szuszpenzió és emulzió. Példaként említhető a vízzel és/vagy víz és propilén-gliko! elegyével készült oldat parenterális injekciók céljára. A vizes oldatot orálisan adagolható formában elkészíthetjük, ha a vízben oldott hatóanyag mellett megfelelő színezőanyagot, ízesítőanyagot, stabilizáló- és sűrítőanyagot adunk szükség szerint. Vizes szuszpenziót orális adagolásra úgy készítünk, hogy a vízben diszpergált hatóanyaghoz viszkózus anyagot, vagyis természetes vagy mesterséges gumit, gyantákat, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és más ismert szuszpendáló szert keverünk. Előnyös, ha a gyógyászati készítmény előállítása egység dózis formájában történik. Ebben a formában az egység dózisokra osztott készítmény tovább osztható egység dózisokra, melyek a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazzák. A egység dózis lehet csomagolt készítmény, a csomag a készítmény diszkrét menynyiségeit tartalmazza, pl. csomagolt pirulákat, kapszulákat és porokat fiolákban vagy ampullában. Az egység dózisnak megfelelő menynyiségét tehetjük egy-egy kapszulába, ostyába vagy maga a pirula is lehet egységdózis, vagy ezekből megfelelő számút készíthetünk el csomagolt formában. A hatóanyag mennyisége az egység dózis ban változó lehet, 1 mg-tól 100 mg-ig beállít va, az adott alkalmazási formának és a ható anyag hatásának megfelelően. A gyógyászati felhasználásnál a görcsök kezelésére a szükséges dózis kb. 0,1 mg-tól 21 mg-ig terjed, testsúly kilogrammonként és naponta. A napi dózis előnyösen kb. 0,35 mgtól 12 mg kilogrammonként. A dózist a beteg állapotának, kondíciójának függvényében és 4 5 az alkalmazott vegyülettől függően változtathatjuk. A megfelelő dózismeghatározás az adott helyzetben a szakember köteles tudásához tartozik. Általában a kezelést kis dózissal kezdjük, amely kevesebb, mint a vegyület optimális dózisa. Ezután kis adagokkal növeljük a dózist, amíg a körülményeknek megfelelő hatást elérjük. Legkényelmesebb, ha a teljes napi dózist adagokra osztjuk el, és részletekben adagoljuk a nap folyamán,'amikor szükséges. A következő nem korlátozó jellegű példák a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló előnyös eljárásokat szemléltetik. 1. PÉLDA N-(2,6-diklór-feníl)-N’-piridin-4-il-karbamid 4,7 g (0,05 mól) 4-amino-piridint 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, 9,4 g (0,05 mól) 2,6-diklór-fenil-izocianáttal reagáltatunk. Az oldatot a visszafolyatás hőmérsékletén 24 órán át melegítjük, majd lehűtve, vákuumban szárazra pároljuk. Vizes etanolból átkristályosítva, a kapott kristályos termék olvadáspontja: 217-219°C. 2. PÉLDA Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon, a megfelelő izocianátot 3- vagy 4-amino-piridinnel reagáltatva a következő vegyületeket kapjuk: N-(2,6-diklór-fenil)-N’-3-piridinil-karbamid, olvadáspontja: 225-227°C; N-(2,6-dimetil-fenil)-N’-3-piridinil-karbamid, olvadáspontja: 190-192°C; N- (2,6-dimetil-fenil) -N’-4-piridinil-karbamid, olvadáspontja: 187-188°C; N- (2,6-dietil-fenil) -N’-3-piridinil-karbamid, olvadáspontja: 196-197°C; N-(2,6-dietil-fenil) -N'-4-piridinil-karbamid, olvadáspontja: 178-180°C; N- (2-klór-6-metil-fenil) -N’-3-piridinil-karbamid, olvadáspontja: 246-247°C; és N- (2-klór-6-metil-fenil)-N’-4-piridiniI-karbamid, olvadáspontja: 210-212ŰC; SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol az általános képletben A jelentése 3- vagy 4-piridinil-csoport, R, és R2 egymástól függetlenül halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü izocianátot — ahol R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — 3- vagy 4-amino-piridinnel, inert oldószerben, a környezetnél magasabb hőmérsékleten reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R, és R2 jelentése külön-külön klóratom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
